เนื้อหา
การกลายพันธุ์ของ BRAF เป็นการเปลี่ยนแปลงในดีเอ็นเอของเซลล์มะเร็งบางชนิดที่สามารถกำหนดเป้าหมายได้ (รับการรักษา) ด้วยวิธีการรักษาแบบใหม่ ซึ่งแตกต่างจากการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมบางอย่างที่คนคุ้นเคยเช่นการกลายพันธุ์ของ BRCA การกลายพันธุ์ของ BRAF มักเกิดขึ้นหลังคลอดในกระบวนการที่เซลล์กลายเป็นเซลล์มะเร็ง ด้วยการกลายพันธุ์ของ BRAF ที่พบในเนื้องอกประมาณครึ่งหนึ่งยาที่กำหนดเป้าหมายการกลายพันธุ์เหล่านี้ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของเนื้องอกในระยะแพร่กระจายได้อย่างมีนัยสำคัญ การกลายพันธุ์ของ BRAF ยังมีอยู่ในมะเร็งปอดชนิดที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กมะเร็งลำไส้ใหญ่และเนื้องอกชนิดอื่น ๆ การทดสอบจีโนมของเนื้องอกมีความสำคัญในการตรวจสอบว่ามะเร็งชนิดอื่น ๆ เหล่านี้อาจตอบสนองต่อยาที่กำหนดเป้าหมายการกลายพันธุ์หรือไม่เราจะดูว่าการกลายพันธุ์ของ BRAF คืออะไรความถี่ของมะเร็งชนิดต่างๆการทดสอบตัวเลือกการรักษาที่มีอยู่ในปัจจุบันและความก้าวหน้าล่าสุดเช่นการบำบัดแบบสามครั้ง
พื้นฐาน
มะเร็งเริ่มต้นเมื่อชุดของการกลายพันธุ์ของยีนหรือการเปลี่ยนแปลงจีโนมอื่น ๆ เปลี่ยนเซลล์ปกติให้เป็นเซลล์มะเร็ง การกลายพันธุ์เหล่านี้บางส่วนเรียกว่ารหัส "driver mutations" สำหรับโปรตีนที่ขับเคลื่อนการเติบโตของเนื้องอก คุณอาจได้ยินคำว่า "การกลายพันธุ์ที่กำหนดเป้าหมายได้" หรือ "การกลายพันธุ์ที่ดำเนินการได้" สิ่งนี้หมายความว่าการกลายพันธุ์หรือการเปลี่ยนแปลงอื่น ๆ ในเซลล์มะเร็งสามารถ "กำหนดเป้าหมาย" ได้โดยยาที่มีอยู่ซึ่งอาจชะลอหรือหยุดการเติบโตของเนื้องอก
Oncogenes และ Tumor Suppressor Genes
ส่วนใหญ่มะเร็งมักเกิดขึ้นหลังจากการกลายพันธุ์ทั้งในยีนก่อมะเร็งและยีนต้านเนื้องอก Proto-oncogenes เป็นยีนปกติที่เป็นรหัสของโปรตีนที่มีความสำคัญในการกระตุ้นการเติบโตและการแบ่งตัวของเซลล์ ยีนเหล่านี้จะทำงานเป็นหลักในระหว่างการพัฒนาของทารกในครรภ์ในมดลูกและในผู้ใหญ่เป็นระยะเวลาสั้น ๆ เพื่อช่วยในการซ่อมแซมเนื้อเยื่อ เมื่อกลายพันธุ์โปรโต - ออนโคเจนจะกลายเป็นเนื้องอก ยีนเหล่านี้สามารถคิดได้ว่าเป็นตัวเร่งในรถที่ติดอยู่ในตำแหน่งเปิด BRAF เป็นโปรโต - ออนโคยีนที่กลายเป็นออนโคยีนเมื่อกลายพันธุ์ ส่งผลให้มีการผลิตโปรตีนอย่างต่อเนื่องที่กระตุ้นการเพิ่มจำนวนเซลล์
ยีนยับยั้งเนื้องอกคือยีนที่สร้างรหัสของโปรตีนที่ทำหน้าที่ซ่อมแซมดีเอ็นเอที่เสียหายหรือกำจัดเซลล์ที่ไม่สามารถซ่อมแซมได้ เมื่อยีนเหล่านี้ได้รับความเสียหายพวกมันจะปล่อยให้เซลล์ที่ผิดปกติเติบโตและแพร่พันธุ์ต่อไป ยีน BRCA เป็นตัวอย่างของยีนต้านเนื้องอก
ยีน BRAF
ยีน BRAF เป็นโปรโต - ออนโคยีนที่พบในโครโมโซม 7 และกลายเป็นยีนเมื่อกลายพันธุ์ รหัสยีนของโปรตีน (ซีรีน - ธ รีโอนีนไคเนส) ที่ส่งสัญญาณจากภายนอกเซลล์ไปยังนิวเคลียสซึ่งจะขับเคลื่อนการเติบโตของเซลล์ ค้นพบในปี 2545 ปัจจุบันมะเร็งชนิดนี้เป็นตัวขับเคลื่อนที่สำคัญในมะเร็งมากกว่าหนึ่งชนิด
แม้ว่า BRAF จะเป็น "ตัวขับเคลื่อน" ที่สำคัญของมะเร็งผิวหนัง แต่การกลายพันธุ์ของ BRAF เพียงอย่างเดียวไม่ได้มีส่วนรับผิดชอบต่อการพัฒนาของมะเร็ง (อย่างน้อยก็จำเป็นต้องมีการกลายพันธุ์อื่น ๆ สำหรับมะเร็งในการพัฒนา) เพียงอย่างเดียวการกลายพันธุ์สามารถนำไปสู่การพัฒนาของไฝที่อ่อนโยน
กรรมพันธุ์เทียบกับการกลายพันธุ์ของยีนที่ได้มา
สิ่งสำคัญคือต้องพูดคุยสั้น ๆ เกี่ยวกับความแตกต่างระหว่างการกลายพันธุ์ของยีนที่ได้มา (ร่างกาย) (การกลายพันธุ์ที่ได้รับหลังคลอดในกระบวนการที่เซลล์กลายเป็นเซลล์มะเร็ง) และการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม (สายพันธุ์) การกลายพันธุ์ที่สืบทอดมาจากพ่อแม่
การกลายพันธุ์ของ BRAF ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งมักจะได้รับการกลายพันธุ์ ซึ่งแตกต่างจากการกลายพันธุ์ของ BRCA ที่ได้รับความสนใจอย่างมากในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาการกลายพันธุ์เหล่านี้ไม่ได้รับการถ่ายทอดมาจากพ่อแม่ของบุคคลและ ไม่ได้ ถูกส่งต่อไปยังเด็ก ๆ มีอยู่ในเซลล์มะเร็งเท่านั้นไม่ใช่เซลล์ทั้งหมดในร่างกาย การกลายพันธุ์ที่ได้มานั้นพบได้บ่อยในเนื้องอกวิทยา
การถ่ายทอดทางพันธุกรรม (สายพันธุ์) เทียบกับการกลายพันธุ์ของยีนที่ได้มา (โซมาติก)
ประเภท
มีการกลายพันธุ์มากกว่า 30 ชนิดที่อาจเกิดขึ้นในยีน BRAF และการกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุดอาจแตกต่างกันไปตามประเภทของมะเร็ง
BRAF V600E และ BRAF V600K
ด้วยเนื้องอก BRAF V600 E และ BRAF V600K คิดเป็นประมาณ 90% ของการกลายพันธุ์ของ BRAF (โดย BRAF V600E พบมากที่สุด)
การกลายพันธุ์ของ BRAF ที่ไม่ใช่ V600
ด้วยมะเร็งต่อมอะดีโนคาร์ซิโนมาในปอดการกลายพันธุ์ของ BRAF ประมาณ 50% ถึง 80% เป็นตัวแปรที่ไม่ใช่ V600 ในมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก 22% ถึง 30% ไม่ใช่ตัวแปร V600
คลาสของการกลายพันธุ์ของ BRAF
วิทยาศาสตร์อยู่ในช่วงวัยเด็กเกี่ยวกับการประเมินการกลายพันธุ์ของ BRAF ประเภทต่างๆที่เกี่ยวกับการรักษาและการพยากรณ์โรค การศึกษาในปี 2019 ดูการกลายพันธุ์ของ BRAF ในมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก แยกสิ่งเหล่านี้ออกเป็นสามชั้นเรียนที่มีลักษณะทางคลินิกที่แตกต่างกัน อาจเป็นไปได้ว่าในอนาคตการรักษาเฉพาะจะได้รับการออกแบบมาเพื่อรักษาส่วนย่อยของการกลายพันธุ์ของ BRAF แทนที่จะเป็นการกลายพันธุ์ของ BRAF โดยทั่วไป
การกลายพันธุ์ของ BRAF ขับเคลื่อนการเติบโตของมะเร็งได้อย่างไร
รหัสยีน BRAF สำหรับ (เป็นพิมพ์เขียวสำหรับ) โปรตีนที่เรียกว่า B-Raf การกลายพันธุ์ในยีน BRAF เรียกว่า "การเปิดใช้งานการกลายพันธุ์" เนื่องจากการกลายพันธุ์ทำให้เกิดการผลิตโปรตีนอย่างต่อเนื่อง การมีอยู่อย่างต่อเนื่องของโปรตีน B-Raf ส่งผลให้เซลล์มีการแบ่งตัวและเติบโตอย่างต่อเนื่อง
โปรตีน B-Raf เป็นส่วนหนึ่งของวิถีการส่งสัญญาณ (RAF-MEK-ERK) ที่มีผลต่อการเติบโตของเซลล์ในหลาย ๆ ด้าน เส้นทางนี้:
- ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนเซลล์
- ส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์
- ช่วยในการสร้างความแตกต่าง (ความแตกต่างคือกระบวนการที่เซลล์เจริญเติบโตจนมีหน้าที่เฉพาะ)
- ช่วยในการโยกย้าย (การเคลื่อนไหวของเซลล์)
- ยับยั้งการตายของเซลล์ (การตายของเซลล์หรือการทำลายตัวเอง)
ทางเดินนี้มีความสำคัญมากในครรภ์ในกระบวนการสร้างตัวอ่อน แต่เมื่อเปิดใช้งานอย่างต่อเนื่องในผู้ใหญ่อาจส่งผลให้เซลล์เติบโตอย่างควบคุมไม่ได้ (มะเร็ง)
ความยากในการรักษามะเร็งส่วนหนึ่งอยู่ที่ความจริงที่ว่าเซลล์มะเร็งไม่ได้เป็นเพียงแค่เซลล์โคลนที่เติบโตอย่างต่อเนื่อง แต่ยังมีลักษณะอื่น ๆ เช่นความสามารถในการแยกตัวและแพร่กระจายหลีกเลี่ยงการตายของเซลล์และอื่น ๆ นอกจากนี้ยังมีการเปลี่ยนแปลงอย่างต่อเนื่องพัฒนาการกลายพันธุ์ใหม่ ๆ ที่อาจทำให้พวกเขาหลีกหนีการรักษาในปัจจุบันของเรา
เซลล์มะเร็งกับเซลล์ปกติแตกต่างกันอย่างไร?มะเร็งที่อาจมีการกลายพันธุ์ของ BRAF
ในปัจจุบันพบว่ามะเร็งหลายชนิดมีการกลายพันธุ์ของ BRAF แม้ว่าความถี่และการตอบสนองต่อสารยับยั้ง BRAF จะแตกต่างกันไป
การกลายพันธุ์ของ BRAF เป็นตัวอย่างของการเปลี่ยนแปลงการรักษามะเร็ง ในอดีตมะเร็งมักได้รับการรักษาตามประเภท (เช่นมะเร็งเต้านมหรือการรักษามะเร็งลำไส้ใหญ่) ตรงกันข้ามสารยับยั้ง BRAF เป็นสิ่งที่ได้รับการพิจารณาในขณะนี้ "เนื้องอกไม่เชื่อเรื่องพระเจ้า"ยาสิ่งนี้หมายความว่ายาอาจใช้ได้ผล ประเภทต่างๆ ของมะเร็ง (ตัวอย่างเช่นมะเร็งผิวหนังมะเร็งปอดและมะเร็งลำไส้ใหญ่) ตราบเท่าที เซลล์มะเร็งมีการกลายพันธุ์ประเภทเดียวกับที่ทำหน้าที่ผลักดันการเติบโตของเนื้องอก
การอ่านการศึกษาเกี่ยวกับการกลายพันธุ์ของ BRAF อาจทำให้สับสนได้ เมื่อใช้คำว่า "BRAF wild-type" หรือ BRAF WT เพื่ออธิบายเนื้องอกมันหมายถึงมะเร็งที่ทำ ไม่ มีการกลายพันธุ์ของ BRAF
เมลาโนมา
การกลายพันธุ์ของ BRAF มีอยู่ใน melanomas จำนวนมากและการค้นพบของพวกเขาได้นำไปสู่การรักษาที่เปลี่ยนมุมมองสำหรับบางคนที่มีเนื้องอกในระยะแพร่กระจายหรือระยะลุกลาม (ระยะ IIIB หรือระยะ IIIC) มีเนื้องอกประมาณ 40% ถึง 60% โดยประมาณ 90% เป็นการกลายพันธุ์ของ BRAF V600E โดยส่วนใหญ่ที่เหลือคือ BRAF V600K
การกลายพันธุ์ของ BRAF ดูเหมือนจะพบได้บ่อยในบางคนและมีเนื้องอกบางชนิด ได้แก่ :
- คนหนุ่มสาวที่เป็นมะเร็งผิวหนัง
- เนื้องอกที่พบในบริเวณของร่างกายที่ไม่ได้รับความเสียหายจากแสงแดดเรื้อรัง (เนื้องอกของเยื่อเมือกเช่นเนื้องอกในทวารหนักมีอุบัติการณ์การกลายพันธุ์ของ BRAF สูง)
- เนื้องอกจัดว่าเป็นการแพร่กระจายแบบผิวเผินหรือเป็นก้อนกลม
เนื้องอกที่มี BRAF เป็นบวกก็มีแนวโน้มที่จะแพร่กระจายไปยังสมอง
มะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (Lung Adenocarcinoma)
การกลายพันธุ์ของ BRAF มีอยู่ในคนจำนวนน้อย (ประมาณ 3%) ที่เป็นมะเร็งปอดชนิดที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กที่เรียกว่ามะเร็งปอดต่อมอะดีโนคาร์ซิโนมา นี่คือมะเร็งปอดชนิดที่พบบ่อยที่สุดในผู้ที่ไม่เคยสูบบุหรี่ผู้หญิงและคนหนุ่มสาวที่เป็นโรคนี้
ด้วยมะเร็งต่อมอะดีโนคาร์ซิโนมาในปอดอาจมีการกลายพันธุ์ของ BRAF เมื่อวินิจฉัยเนื้องอก แต่มักพบว่าเป็นการกลายพันธุ์ที่ดื้อต่อการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นในมะเร็งที่ได้รับการรักษาด้วยการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายอื่นแล้ว (เช่นตัวยับยั้ง EGFR) การกลายพันธุ์ของความต้านทานช่วยให้เนื้องอกที่เคยถูกเก็บไว้ในการตรวจสอบด้วยการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายเพื่อหลีกเลี่ยงเส้นทางที่กำหนดโดยยาและเริ่มเติบโตอีกครั้ง
มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก
การกลายพันธุ์ของ BRAF เป็นเรื่องปกติในมะเร็งลำไส้ใหญ่ แต่ส่วนใหญ่เกิดขึ้นในมะเร็งที่ "เป็นระยะ ๆ " (ไม่ใช่พันธุกรรม) เป็นเรื่องแปลกมากที่การกลายพันธุ์ของ BRAF จะปรากฏในมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเช่นในคนที่เป็นโรคลินช์ ด้วยวิธีนี้การปรากฏตัวของการกลายพันธุ์อาจให้ข้อมูลบางอย่างว่ามะเร็งมีพื้นฐานทางพันธุกรรมหรือไม่
เนื้องอกในลำไส้ใหญ่ที่มีการกลายพันธุ์ของ BRAF พบได้บ่อย:
- ในผู้หญิง
- ในผู้ที่ได้รับการวินิจฉัยเมื่ออายุมากขึ้น
- ในผู้ที่ไม่มีประวัติคนในครอบครัวเป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่
- ในผู้ที่เป็นมะเร็งลำไส้ด้านขวา
ในขณะที่การรักษาที่จัดการกับการกลายพันธุ์ของ BRAF ในเนื้องอกในลำไส้ใหญ่นั้นค่อนข้างไม่ได้ผลในอดีต แต่การบำบัดแบบสามครั้งที่ใหม่กว่าให้คำมั่นสัญญามากกว่า
มะเร็งเม็ดเลือดขาวเซลล์ขน
การกลายพันธุ์ของ BRAF นั้นพบได้บ่อยในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเซลล์ขน การปรากฏตัวของการกลายพันธุ์ของ BRAF สามารถช่วยแยกแยะมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเซลล์ที่มีขนออกจากเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด B หรือมะเร็งเม็ดเลือดขาวอื่น ๆ
มะเร็งต่อมไทรอยด์
การกลายพันธุ์ของ BRAF มีอยู่ในมะเร็งต่อมไทรอยด์แบบ anaplastic จำนวนมาก (เนื้องอกที่ลุกลามมากซึ่งท้าทายในการรักษา) และมะเร็งต่อมไทรอยด์ที่ papillary มากถึงครึ่งหนึ่ง ไม่พบการกลายพันธุ์ของ BRAF ในมะเร็งต่อมไทรอยด์ฟอลลิคูลาร์มะเร็งไขกระดูกหรือเนื้องอกที่อ่อนโยนดังนั้นการปรากฏตัวของการกลายพันธุ์สามารถช่วยแยกแยะมะเร็งต่อมไทรอยด์ชนิดต่างๆได้
ด้วยมะเร็งต่อมไทรอยด์ papillary การปรากฏตัวของการกลายพันธุ์ของ BRAF มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นในการกลับเป็นซ้ำและแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง
มะเร็งรังไข่เซรุ่ม
การกลายพันธุ์ของ BRAF พบได้บ่อยในผู้ที่เป็นมะเร็งรังไข่เซรุ่ม ความจริงที่ว่าสารยับยั้ง BRAF อาจมีประสิทธิภาพในการรักษาก็เป็นอีกสาเหตุหนึ่ง ทั้งหมด ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งรังไข่ควรได้รับการทดสอบการกลายพันธุ์ นอกจาก การกลายพันธุ์ของ BRCA
การกลายพันธุ์ของยีนที่ไม่ใช่ BRCA ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งรังไข่อื่น ๆ
การกลายพันธุ์ของ BRAF พบได้ในมะเร็งอื่น ๆ จำนวนมากแม้ว่าจะไม่บ่อยนัก (โดยปกติจะน้อยกว่า 3%) และยังไม่ทราบว่าความสำคัญของการกลายพันธุ์อาจเป็นอย่างไรเมื่อเทียบกับการรักษา บางส่วน ได้แก่ :
- มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด Non-Hodgkin
- มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันชนิด lymphoblastic
- มะเร็งทางเดินน้ำดี
- มะเร็งกระเพาะอาหารเนื้องอกของ GI stromal
- มะเร็งหลอดอาหาร
- Ependymoma
- กลิโอมา
- มะเร็งท่อน้ำดี
- Langerhans เซลล์ histiocytosis
- Ganglioneuroma
เงื่อนไขอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของ BRAF
ในขณะที่การกลายพันธุ์ของ BRAF ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งมักจะเป็นร่างกาย (การกลายพันธุ์ที่ได้รับ) การกลายพันธุ์ทั้งที่ได้มาและที่สืบทอดมาอาจมีส่วนทำให้เกิดภาวะที่ไม่เกี่ยวข้องกับมะเร็งเช่นกลุ่มอาการของโรคหัวใจและหลอดเลือด, โรค Noonan, โรค Erdheim Chester และปานเนื้องอกขนาดยักษ์
การทดสอบ
การทดสอบการกลายพันธุ์ของ BRAF มีความสำคัญทั้งสำหรับผู้ที่พบว่ามีการกลายพันธุ์ของ BRAF และผู้ที่ไม่ได้ ผู้ที่มีการกลายพันธุ์อาจมีสิทธิ์ได้รับการรักษาที่มีโอกาสสำคัญในการควบคุมมะเร็งในช่วงระยะเวลาหนึ่ง อย่างไรก็ตามการทดสอบยังมีความสำคัญสำหรับผู้ที่ไม่มีการกลายพันธุ์ ตัวอย่างเช่นการใช้สารยับยั้ง BRAF ในเนื้องอก ไม่มี การกลายพันธุ์ของ BRAF อาจนำไปสู่การลุกลามของเนื้องอก
แนะนำให้ทำการทดสอบตามแนวทางสำหรับเนื้องอกมะเร็งปอดชนิดเซลล์ที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กมะเร็งลำไส้มะเร็งรังไข่เซรุ่มและอื่น ๆ
วิธีการ
ปัจจุบันมีวิธีการทดสอบ BRAF หลายวิธี การจัดลำดับดีเอ็นเอ (เช่นการจัดลำดับรุ่นต่อไป) ต้องใช้เวลา แต่เป็นมาตรฐานทองคำเนื่องจากสามารถตรวจจับการกลายพันธุ์ของ BRAF ประเภทต่างๆรวมถึงการเปลี่ยนแปลงอื่น ๆ อีกมากมายที่อาจรักษาได้ การทดสอบที่เร็วขึ้น (PCR) สามารถทำได้ แต่ตรวจพบการกลายพันธุ์ของ V600E เท่านั้น
การทดสอบเนื้องอกเทียบกับการตรวจชิ้นเนื้อเหลว
ในอดีตการทดสอบตัวอย่างเนื้อเยื่อที่ได้จากการตรวจชิ้นเนื้อเป็นมาตรฐานทองคำ น่าเสียดายที่การตรวจชิ้นเนื้อเนื้อเยื่อมีการบุกรุกและอาจไม่สามารถทำได้เสมอไป ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาการตรวจเลือดอย่างง่ายเพื่อค้นหาชิ้นส่วนของ DNA ของเนื้องอก (DNA ที่ปราศจากเซลล์) ในเลือดได้เสนอทางเลือกเพิ่มเติมสำหรับการทดสอบจีโนม การตรวจชิ้นเนื้อเหลวพบว่าเทียบได้กับการตรวจชิ้นเนื้อเนื้อเยื่อในบางกรณีแม้ว่าผู้เชี่ยวชาญด้านเนื้องอกวิทยาหลายคนเชื่อว่าวิธีที่ดีที่สุดคือทำการทดสอบจีโนมทั้งในเนื้อเยื่อและตัวอย่างเลือด
ความไม่ลงรอยกัน
แนวคิดเรื่องความไม่ลงรอยกันเป็นสิ่งสำคัญสำหรับผู้ที่เป็นมะเร็งระยะลุกลาม บางคนอาจทราบว่ามะเร็งเต้านมสามารถเปลี่ยนแปลงได้ ตัวอย่างเช่นเนื้องอกที่ครั้งหนึ่งเคยเป็นตัวรับฮอร์โมนเอสโตรเจนในเชิงบวกอาจกลายเป็นลบ (และในทางกลับกัน) เมื่อมันลุกลามหรือแพร่กระจาย เช่นเดียวกับการเปลี่ยนแปลงจีโนมเช่นการกลายพันธุ์ของ BRAF
ด้วยเหตุนี้ผู้เชี่ยวชาญด้านเนื้องอกวิทยาหลายคนจึงแนะนำ การทดสอบใหม่ เนื้องอกถ้ามันลุกลามหรือแพร่กระจาย (แม้ว่า การจัดลำดับรุ่นต่อไปทำมาก่อน) อาจมีความไม่ลงรอยกันภายในเนื้องอกได้เช่นกันเช่นบางส่วนของเนื้องอกมีการกลายพันธุ์ของ BRAF และบางส่วนไม่มี ข้อได้เปรียบที่เป็นไปได้ของการตรวจชิ้นเนื้อเหลวคืออาจตรวจพบการกลายพันธุ์ที่มีอยู่ในเนื้องอก แต่ไม่พบในบริเวณเฉพาะที่มีการตรวจชิ้นเนื้อ
สถานการณ์ที่พบบ่อยคือมะเร็งต่อมอะดีโนคาร์ในปอดที่ดำเนินไป เนื่องจาก BRAF มักพัฒนาเป็นไฟล์ การกลายพันธุ์ของความต้านทาน, มันอาจ ไม่ อยู่ในการทดสอบเบื้องต้น แต่อาจมีอยู่เมื่อเนื้องอกดำเนินไป
มะเร็งมีการเปลี่ยนแปลงและพัฒนาการกลายพันธุ์ใหม่อย่างต่อเนื่อง เมื่อเป็นเนื้องอกการแพร่กระจายมีแนวโน้มที่จะเป็น BRAF เป็นบวกมากกว่าเนื้องอกหลัก
ผลกระทบในการรักษา (สารยับยั้ง BRAF / MEK)
มีผลกระทบในการรักษาที่สำคัญหลายประการที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของ BRAF ซึ่งเน้นความสำคัญของการทดสอบ ไม่เพียง แต่เนื้องอกบางชนิดที่เป็นเนื้องอกในเชิงบวกของ BRAF อาจได้รับการรักษาด้วยวิธีการรักษาที่กำหนดเป้าหมายเพื่อควบคุมการเติบโตของมะเร็ง แต่เนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ของ BRAF อาจตอบสนองแตกต่างกันไป อื่น ๆ รูปแบบของการรักษาเช่นเคมีบำบัดหรือภูมิคุ้มกันบำบัด การปรากฏตัวของการกลายพันธุ์ของ BRAF อาจให้ข้อมูลเกี่ยวกับการพยากรณ์โรคของเนื้องอกเนื่องจากเนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ของ BRAF สามารถทำงานได้แตกต่างกันทางคลินิก
สารยับยั้ง BRAF
สารยับยั้ง BRAF เป็นยาที่กำหนดเป้าหมายไปที่เซลล์มะเร็งที่ใช้ในการเจริญเติบโตในเนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ของ BRAF ซึ่งแตกต่างจากยาเคมีบำบัดยาเหล่านี้ไม่ได้ "ฆ่า" เซลล์มะเร็ง แต่จะควบคุมการเติบโตของเนื้องอกด้วยการขัดขวางวิถีการส่งสัญญาณที่นำไปสู่การเติบโตและการแบ่งตัวของเซลล์ ด้วยเหตุนี้พวกเขาจึงไม่ (โดยปกติ) "รักษา" มะเร็ง แต่บางครั้งก็สามารถควบคุมการเติบโตของมะเร็งได้ในช่วงเวลาสำคัญ
การบำบัดแบบผสมผสาน
สารยับยั้ง BRAF มักใช้ร่วมกับยาที่ยับยั้งการเติบโตของเนื้องอกในจุดอื่น ๆ ในเส้นทางการส่งสัญญาณ (เช่นสารยับยั้ง MEK)ที่น่าสนใจคือการเพิ่มตัวยับยั้ง MEK ไปยังสารยับยั้ง BRAF นั้นเกี่ยวข้องกับ น้อยลง ผลข้างเคียงมากกว่าการใช้สารยับยั้ง BRAF เพียงอย่างเดียว ชุดค่าผสมยังดูเหมือนจะทำงานเป็นระยะเวลานานขึ้น
ทริปเปิลบำบัด
ด้วยทั้งมะเร็งผิวหนังและมะเร็งลำไส้การรวมตัวยับยั้ง BRAF และตัวยับยั้ง MEK เข้ากับยาอื่นได้แสดงให้เห็นถึงคำมั่นสัญญาในการทดลองทางคลินิก
สารยับยั้ง BRAF
ขณะนี้มีสารยับยั้ง BRAF สามตัวที่ได้รับการรับรองแล้ว ยาเหล่านี้โจมตีโปรตีนที่ยีน BRAF กลายพันธุ์โดยตรง
- Zelboraf (vemurafenib): เป็นยาตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติในปี 2554 สำหรับการกลายพันธุ์ของ BRAF V600E
- Taflinar (dabrafenib): Taflinar ได้รับการรับรอง (ร่วมกับ Mekinist) ในปี 2013 สำหรับการกลายพันธุ์ของ V600 E และ V600K
- Braftovi (เอ็นโคราเฟนิบ)
สารยับยั้ง MEK
- เมกินนิสต์ (trametinib)
- โคเทลลิก (cobimetinib)
- เมคโทวี (binimetinib)
Melanoma ระยะแพร่กระจาย
ด้วยเนื้องอกในระยะแพร่กระจายการใช้สารยับยั้ง BRAF และตัวยับยั้ง MEK ร่วมกันเป็น "ตัวเปลี่ยนเกม" สำหรับคนจำนวนมาก ในบรรดาผู้ที่ได้รับการรักษาเกือบสองในสามของผู้ที่มีเนื้องอกที่พบว่าเป็น BRAF positive จะตอบสนอง ชุดค่าผสมที่ใหม่กว่า (เช่นการรวมกันของ Braftovi และ Mektovi) อาจทำงานได้ดียิ่งขึ้นหรือส่งผลให้ควบคุมได้นานขึ้น เมื่อเทียบกับมาตรฐานทองคำก่อนหน้านี้ (ยาเคมีบำบัด dacarbazine) การบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายเหล่านี้สามารถเพิ่มทั้งการรอดชีวิตโดยไม่ต้องลุกลามและโดยรวม
น่าเสียดายที่มะเร็งมักจะดื้อต่อยาเหล่านี้เมื่อผ่านไประยะหนึ่ง โดยปกติภายในหนึ่งปี
ไม่แน่ใจ
ปัจจุบันมีความไม่แน่ใจในการเลือกวิธีการรักษาที่ดีที่สุดสำหรับผู้ที่เป็นมะเร็งผิวหนังชนิดแพร่กระจายที่มีการกลายพันธุ์ของ BRAF การบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายมีโอกาสได้ผลสูง แต่จะควบคุมโรคได้ในระยะหนึ่งเท่านั้น ในทางตรงกันข้ามภูมิคุ้มกันบำบัดมีโอกาสน้อยที่จะได้ผล แต่ในบางกรณีสามารถควบคุมโรคได้เป็นระยะเวลานาน สิ่งที่เรียกว่าไม่ใช่การรักษา แต่เป็น "การตอบสนองที่ทนทาน.’
การบำบัดแบบกำหนดเป้าหมาย (BRAF และ MEK inhibitors) สำหรับเนื้องอกในระยะแพร่กระจายมีอัตราการตอบสนองสูง แต่จะคงอยู่โดยเฉลี่ยประมาณหนึ่งปีเท่านั้น ภูมิคุ้มกันบำบัดมีอัตราการตอบสนองต่ำกว่า แต่บางครั้งอาจใช้เวลานานกว่ามาก
ทริปเปิลบำบัด
การทดลองทางคลินิกกำลังดำเนินการประเมินการผสมผสานของการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมาย (สารยับยั้ง BRAF และ MEK) กับยาภูมิคุ้มกันบำบัดที่เรียกว่าสารยับยั้งจุดตรวจ (PD-1 และ PD-L1 inhibitors) สิ่งเหล่านี้รวมถึงการศึกษาที่มีแนวโน้มสองสามชิ้นที่ตีพิมพ์ในเดือนมิถุนายน 2019 ซึ่งชี้ให้เห็นว่าอย่างน้อยสำหรับบางคนการรวมกันอาจส่งผลให้ตอบสนองนานขึ้น
- การรวมกันของ Taflinar และ Mekinist บวก Keytruda (pembrolizumab)
- การรวมกันของ Zelboraf และ Cotellic บวก Tecentriq (atezolizumab)
มะเร็งผิวหนังระยะที่ 3
อาจใช้การรวมกันของสารยับยั้ง BRAF และตัวยับยั้ง MEK ในผู้ที่เป็นมะเร็งผิวหนังขั้นสูงในพื้นที่ (เช่นระยะ IIIB และระยะ IIIC) เพื่อลดความเสี่ยงของการกลับเป็นซ้ำ (การบำบัดแบบเสริม)
การบำบัดเสริมสำหรับ Melanomaโรคมะเร็งปอด
การรวมกันของสารยับยั้ง BRAF Taflinar และตัวยับยั้ง MEK Mekinist ได้รับการรับรองสำหรับการรักษามะเร็งปอดที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กด้วยการกลายพันธุ์ของ BRAF V600E โดยมีอัตราการตอบสนอง 64% ในการศึกษา หลักเกณฑ์ยังแนะนำให้หลีกเลี่ยงการใช้ภูมิคุ้มกันบำบัดในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของ BRAF (Keytruda) แม้ว่าระดับ PD-L1 จะสูงเนื่องจากผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของ BRAF มีโอกาสน้อยที่จะตอบสนอง
มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก
มะเร็งลำไส้ใหญ่ที่ไม่ได้ถ่ายทอดทางพันธุกรรมจำนวนมากมีการกลายพันธุ์ของ BRAF แต่การศึกษาโดยใช้สารยับยั้ง BRAF และ MEK ร่วมกันพบว่ามีอัตราการตอบสนองต่ำ (ประมาณ 5% เมื่อมีการยับยั้ง BRAF เพียงอย่างเดียวและ 12% เมื่อใช้ร่วมกัน)
ในอดีตมีความคิดว่าการมีการกลายพันธุ์ของ BRAF อาจทำให้มะเร็งลำไส้ไม่ตอบสนองต่อสารยับยั้ง EGFR แต่ดูเหมือนว่าจะขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมอื่น ๆ ในเนื้องอก ในมะเร็งลำไส้ใหญ่เนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ของ BRAF แต่ไม่ใช่การกลายพันธุ์ของ KRAS อาจไม่ตอบสนองต่อสารยับยั้ง EGFR เช่น cetuximab หรือ panitumumab)
สารยับยั้ง BRAF + MEK + EGFR
การศึกษาในปี 2019 พบว่าการใช้การบำบัดแบบสามครั้งร่วมกับสารยับยั้ง BRAF Mektovi ตัวยับยั้ง MEK Braftovi และตัวยับยั้ง EGFR Erbitux (cetuximab) ส่งผลให้อัตราการตอบสนองสูงขึ้นและการอยู่รอดของผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของ BRAF V600E นานขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ
ความต้านทาน
น่าเสียดายที่เนื้องอกส่วนใหญ่ดื้อต่อการรักษาตามเป้าหมายได้ทันเวลา มีการวิจัยเพื่อประเมินการกลายพันธุ์ของความต้านทานที่พัฒนาขึ้นโดยหวังว่าจะสามารถระบุและรักษาเป้าหมายเพิ่มเติมได้เมื่อเกิดการต่อต้าน
คำจาก Verywell
วิทยาศาสตร์เกี่ยวกับการกลายพันธุ์ของ BRAF ยังมีอายุน้อยแม้ว่าจะมีการอนุมัติแล้วซึ่งสามารถขยายทั้งความยาวและคุณภาพชีวิตสำหรับบางคนที่มีเนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ การทดสอบจีโนมไม่เพียง แต่ช่วยให้ผู้คนได้รับการรักษาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นเท่านั้น แต่การทำเช่นนั้นเป็นการเพิ่มความเข้าใจเกี่ยวกับประวัติธรรมชาติของมะเร็ง สิ่งที่มีความสำคัญเนื่องจากการรักษาแบบใหม่ได้รับการพัฒนาเพื่อต่อสู้กับโรค
เนื่องจากวิทยาศาสตร์มีความก้าวหน้าอย่างรวดเร็วอย่างไรก็ตามจึงเป็นเรื่องยากสำหรับแพทย์ที่จะติดตามการเปลี่ยนแปลงทั้งหมดของมะเร็งทั้งหมด การเรียนรู้เกี่ยวกับโรคของคุณการรับความคิดเห็นที่สอง (หรือความคิดเห็นที่สาม) การตั้งคำถามเกี่ยวกับการทดลองที่อาจเกิดขึ้นได้และการสนับสนุนตัวเองล้วนเป็นสิ่งสำคัญในการได้รับการดูแลที่ดีที่สุดสำหรับมะเร็งของคุณ
วิธีการสนับสนุนตนเองในฐานะผู้ป่วยมะเร็ง