เนื้อหา
- การกลายพันธุ์ของ PIK3
- บทบาทของการกลายพันธุ์ของ PIK3CA ในมะเร็งเต้านม
- Piqray (Alpelisib) สำหรับ MBC ที่มีการกลายพันธุ์ PIK3CA
การกลายพันธุ์ดูเหมือนจะมีความสำคัญในการพัฒนาของมะเร็งการลุกลามและความต้านทานต่อการรักษาบางอย่างรวมถึงการรักษาแบบกำหนดเป้าหมาย HER2 และเคมีบำบัดในผู้ที่เป็นมะเร็งเต้านม HER2 positive ในขณะที่การกลายพันธุ์ถูกคิดว่าเกี่ยวข้องกับการพยากรณ์โรคที่แย่ลงในอดีต แต่อาจบ่งบอกถึงการพยากรณ์โรคที่ดีขึ้นในมะเร็งเต้านมที่รับฮอร์โมนบวกอย่างน้อยในช่วงสิบปีแรกหลังการวินิจฉัย
ในปี 2019 ยา Piqray (alpelisib) ได้รับการอนุมัติสำหรับสตรีวัยหมดประจำเดือนและผู้ชายที่เป็นมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายฮอร์โมนที่รับฮอร์โมนบวกซึ่งทดสอบในเชิงบวกสำหรับการกลายพันธุ์ของ PIK3CA เมื่อใช้ในการตั้งค่านี้การรวมกันของ Piqray และ Faslodex (fulvestrant) ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตที่ปราศจากความก้าวหน้าเกือบสองเท่าในผู้ที่ได้รับการรักษาด้วยฮอร์โมน
การกลายพันธุ์ของ PIK3
การทำความเข้าใจเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรม (การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรม) ในเซลล์มะเร็งไม่เพียง แต่ช่วยให้นักวิจัยเข้าใจได้ดีขึ้นว่ามะเร็งสามารถเติบโตและแพร่กระจายได้อย่างไร แต่อาจเป็นเป้าหมายสำหรับยาที่สามารถควบคุมการเติบโตของเนื้องอกได้
เซลล์มะเร็งเกิดขึ้นเมื่อชุดของการกลายพันธุ์หรือการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมอื่น ๆ ในเซลล์ปกตินำไปสู่เซลล์ที่เติบโตอย่างไม่ถูกตรวจสอบ การกลายพันธุ์ไม่ใช่สิ่งสำคัญในมะเร็ง
ถือว่าเป็นการกลายพันธุ์ของ PIK3 "การกลายพันธุ์ของไดรเวอร์, "ซึ่งโปรตีนที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรม ไดรฟ์ การเจริญเติบโตของเซลล์
การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมในเซลล์มะเร็งยังสามารถช่วยให้เซลล์หลีกเลี่ยงการตาย (apoptosis) เปลี่ยนแปลงการเผาผลาญและเพิ่มความสามารถในการแยกตัวออกและเดินทางไปยังส่วนอื่น ๆ ของร่างกาย (การแพร่กระจาย)
สำหรับผู้ที่คุ้นเคยกับเส้นทางการส่งสัญญาณบางอย่างที่เกี่ยวข้องกับการเติบโตของมะเร็ง PIK3CA อยู่ในเส้นทาง P13K / AKT / mTOR ซึ่งเป็นเส้นทางที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการต่างๆในการเจริญเติบโตของเซลล์
เซลล์มะเร็งเทียบกับเซลล์ปกติ
เงื่อนไขและมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของ PIK3CA
ขณะนี้มีการทดสอบทางพันธุกรรมเพื่อค้นหาก จูงใจ เป็นมะเร็งพูดถึงการกลายพันธุ์ของยีนที่ผลักดัน การเจริญเติบโต ของมะเร็งอาจสร้างความสับสนได้มาก สิ่งนี้ง่ายต่อการทำความเข้าใจโดยแบ่งการกลายพันธุ์เหล่านี้ออกเป็นสองประเภท:
- การกลายพันธุ์ของ Germline (สืบทอด): การกลายพันธุ์ของเชื้อโรคคือการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่เกิดขึ้นตั้งแต่ช่วงกำเนิด (กรรมพันธุ์) และพบได้ในทุกเซลล์ในร่างกาย การกลายพันธุ์เหล่านี้อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็ง แต่มักไม่ได้กำหนดเป้าหมายในการรักษามะเร็ง การกลายพันธุ์ของ BRCA เป็นตัวอย่างของการกลายพันธุ์ของเชื้อโรค การกลายพันธุ์ของเชื้อโรคส่วนใหญ่ (เช่นในยีน BRCA) เกิดขึ้นในยีนต้านเนื้องอกยีนที่เป็นรหัสของโปรตีนที่ทำหน้าที่ซ่อมแซม DNA ที่เสียหาย (เช่นจากสารพิษจากสิ่งแวดล้อม) หรือกำจัดเซลล์ที่ไม่สามารถซ่อมแซมได้เพื่อให้สามารถ ' พัฒนาเป็นเซลล์มะเร็ง
- การกลายพันธุ์ของร่างกาย (ที่ได้มา): การกลายพันธุ์เช่นการกลายพันธุ์ของ PIK3CA ถือเป็นการกลายพันธุ์ทางร่างกายและได้มาจากกระบวนการที่เซลล์กลายเป็นเซลล์มะเร็ง พบได้เฉพาะในเนื้อเยื่อหรืออวัยวะที่ได้รับผลกระทบจากมะเร็งไม่ใช่เซลล์อื่น ๆ ของร่างกาย ไม่ถือว่าเป็นกรรมพันธุ์และไม่สามารถถ่ายทอดจากแม่หรือพ่อไปสู่ลูกได้ เมื่อมียา (การบำบัดแบบกำหนดเป้าหมาย) ที่กำหนดเป้าหมายการกลายพันธุ์เหล่านี้การกลายพันธุ์จะเรียกว่าการกลายพันธุ์แบบ "กำหนดเป้าหมายได้" (รักษาได้) หรือการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรม
นอกเหนือจากการมีบทบาทในมะเร็งเต้านมหลายชนิดแล้วการกลายพันธุ์ของ PIK3CA ยังพบในมะเร็งอื่น ๆ อีกหลายสิบชนิดโดยเฉพาะมะเร็งมดลูกมะเร็งกระเพาะปัสสาวะมะเร็งลำไส้และมะเร็งศีรษะและลำคอ
เมื่อการกลายพันธุ์ของ PIK3CA ในร่างกายเกิดขึ้นในการพัฒนาในระยะเริ่มต้น (การพัฒนาของตัวอ่อน) อาจทำให้เกิดความผิดปกติที่หายากหลายประการโดยมีลักษณะการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อ ระยะเวลาของการกลายพันธุ์มีผลต่อประเภทของความผิดปกติของการเจริญเติบโต ความผิดปกติที่อาจไม่รุนแรงหรือรุนแรงและมีตั้งแต่นิ้วที่ขยายไปจนถึงขาที่ขยายใหญ่ไปจนถึงการขยายหลอดเลือดขนาดใหญ่
น่าแปลกที่อุบัติการณ์ของมะเร็งในผู้ที่มีความผิดปกติของการเจริญเติบโตมากเกินไปเหล่านี้ไม่เพิ่มขึ้น การกลายพันธุ์ของ PIK3CA ยังพบได้ในสภาพผิวที่ไม่เป็นอันตรายเช่น seborrheic keratoses
การถ่ายทอดทางพันธุกรรม (สายพันธุ์) กับการกลายพันธุ์ของยีนที่ได้มา (โซมาติก)ประวัติศาสตร์
เอนไซม์ที่เข้ารหัสโดยยีน PIK3CA พบว่า phosphoinositide 3-kinase (P13K) เป็นตัวแปลงสัญญาณในการเจริญเติบโตของเซลล์ในปี 2531 และพบครั้งแรกในมะเร็งชนิดแข็งในปี 2547 ตั้งแต่นั้นเป็นต้นมาการกระตุ้นการส่งสัญญาณ P13K / AKT มากเกินไป สังเกตว่าเป็นการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมของ "คนขับ" ที่พบบ่อยในมะเร็งหลายชนิด
ในขณะที่มีการศึกษายาหลายชนิดที่กำหนดเป้าหมาย P13K สำหรับการรักษามะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจาย แต่เมื่อไม่นานมานี้ยาที่กำหนดเป้าหมายไปยังหน่วยย่อยเฉพาะของเอนไซม์นี้ (หน่วยย่อยอัลฟา) พบว่ามีประสิทธิผลในบางคนที่มีการแพร่กระจาย มะเร็งเต้านม แต่มีความเป็นพิษตามสมควร
ยา Piqray (alpelisib) ได้รับการอนุมัติในเดือนพฤษภาคมปี 2019 สำหรับผู้หญิงวัยหมดประจำเดือนและผู้ชายที่เป็นมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายซึ่งมีความก้าวหน้าในการรักษาต่อมไร้ท่อ
บทบาทของการกลายพันธุ์ของ PIK3CA ในมะเร็งเต้านม
ในการพูดคุยเกี่ยวกับการกลายพันธุ์ของ PIK3CA ในมะเร็งเต้านมสิ่งสำคัญคือต้องสังเกตว่าการกลายพันธุ์นี้สามารถอยู่ร่วมกับการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมอื่น ๆ (เช่น HER2)
วิธีการบางอย่างที่การกลายพันธุ์ของ PIK3CA คิดว่ามีบทบาทในมะเร็งเต้านม ได้แก่ :
- พัฒนาการของมะเร็งเต้านม: การกลายพันธุ์ของ PIK3CA ดูเหมือนจะมีบทบาทสำคัญในการสร้างมะเร็งหรือกระบวนการของมะเร็งที่เกิดขึ้นในตอนแรก สิ่งนี้ได้รับการสนับสนุนจากข้อเท็จจริงที่ว่ามีการกลายพันธุ์ของ PIK3CA ความถี่สูงในมะเร็งเต้านมระยะที่ 0 หรือ DCIS (มะเร็งท่อนำไข่ในแหล่งกำเนิด)
- การหลีกเลี่ยงการตายของเซลล์: การกลายพันธุ์ของ PIK3CA มีความเกี่ยวข้องกับความสามารถของเซลล์มะเร็งเต้านมในการหลีกเลี่ยงการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ (apoptosis)
- ความสามารถในการแพร่กระจาย: การกลายพันธุ์ของ PIK3CA (โปรตีนที่ผลิต) อาจช่วยเพิ่มความสามารถของเซลล์มะเร็งในการแยกตัวและย้ายไปยังบริเวณอื่น ๆ (การแพร่กระจาย)
- ความต้านทานการรักษา: การกลายพันธุ์ของ PIK3CA อาจเกี่ยวข้องกับความต้านทานต่อการรักษาด้วยฮอร์โมนสำหรับมะเร็งเต้านม (ความต้านทานต่อมไร้ท่อ) ความต้านทานต่อการรักษาแบบกำหนดเป้าหมาย (โดยเฉพาะการรักษาแบบกำหนดเป้าหมาย HER2) และความต้านทานต่อยาเคมีบำบัดบางชนิด
ความชุกและฮอตสปอต
ความชุกของการกลายพันธุ์ของ PIK3CA ในมะเร็งเต้านมโดยรวมได้รับการประมาณในการศึกษาบางส่วน ในการศึกษาในปี 2018 พบการกลายพันธุ์ใน 34.1% ถึง 41.1% ของการตรวจชิ้นเนื้อเนื้อเยื่อและ 27.5 ถึง 43.3 เปอร์เซ็นต์ของการตรวจชิ้นเนื้อเหลวโอกาสที่เนื้องอกในเต้านมแต่ละชิ้นจะมีการกลายพันธุ์ของ PIK3CA อย่างไรก็ตามจะแตกต่างกันไปตามสถานะตัวรับของ มะเร็ง
การกลายพันธุ์ประมาณ 80% เกิดขึ้นใน "ฮอตสปอต" สามตัวบนยีน: H1047R, E545K และ E542K
ลักษณะของมะเร็งเต้านมระยะเริ่มต้น
มีลักษณะบางอย่างที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของ PIK3CA ในมะเร็งเต้านมระยะเริ่มต้นจากการทบทวนในปี 2018 ที่เผยแพร่ในวารสารมะเร็งวิทยาคลินิก.
- สถานะตัวรับ: การกลายพันธุ์ของ PIK3CA พบได้บ่อยในเนื้องอกที่เป็นตัวรับฮอร์โมนเอสโตรเจน (ER +) และพบน้อยกว่าในเนื้องอกที่มีค่า HER2 positive (HER +) ในการศึกษานี้พบการกลายพันธุ์ของ PIK3CA ในเนื้องอก ER + / HER2 37%, เนื้องอก HER2 + 22% และเนื้องอก ER- / HER2- 18%
- อายุที่วินิจฉัย: อายุของผู้ที่มีเนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ของ PIK3CA มีอายุมากกว่าเล็กน้อย (61 ปีเทียบกับ 58.4 ปี)
- ระดับเนื้องอก: เนื้องอกในเต้านมที่มีการกลายพันธุ์ของ PIK3CA มักจะมีความก้าวร้าวน้อยกว่า (มีระดับเนื้องอกต่ำกว่า) มากกว่าเนื้องอกที่ไม่มีการกลายพันธุ์
- ขนาดเนื้องอก: เนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ของ PIK3CA มักจะได้รับการวินิจฉัยในขนาดที่เล็กกว่าเนื้องอกที่ไม่มีการกลายพันธุ์
- การพยากรณ์โรค: ในขณะที่คนที่เป็นมะเร็งเต้านมที่มีการกลายพันธุ์ของ PIK3CA พบว่ามีอัตราการรอดชีวิตที่ปราศจากโรคที่ดีขึ้นในช่วงปีแรก ๆ ของการติดตามผลโดยเฉพาะในช่วงห้าปีแรกหลังการวินิจฉัย แต่ก็ไม่เป็นความจริงสำหรับอัตราการรอดชีวิตโดยรวม กล่าวอีกนัยหนึ่งการกลายพันธุ์ของ PIK3CA ดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับการพยากรณ์โรคที่ดีขึ้นในช่วงต้นหลังการวินิจฉัย (โดยเฉพาะอย่างยิ่งในโดเมนไคเนส H1047R) แต่อย่างน้อยก็ดูเหมือนว่าข้อมูลปัจจุบันที่มีอยู่จะมีผลอย่างมีนัยสำคัญต่อการพยากรณ์โรคในระยะยาว กับมะเร็งเต้านม สิ่งนี้อาจเกี่ยวข้องกับระยะเวลาของการกลับเป็นซ้ำและอาจมีการเปลี่ยนแปลงในขณะนี้ยาที่มีให้สำหรับการรักษาผู้ที่เป็นมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายในเชิงบวกสำหรับการกลายพันธุ์ของ PIK3CA
- ระยะเวลาของการเกิดซ้ำ (เร็วและช้า): การกลายพันธุ์ของ PIK3CA พบได้บ่อยในผู้ที่เป็นมะเร็งเต้านมที่รับฮอร์โมนเอสโตรเจนและเป็นที่ทราบกันดีว่าการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งเต้านมระยะสุดท้าย (บางครั้งอาจเกิดขึ้นอีกไม่กี่ทศวรรษ) เป็นเรื่องปกติมากขึ้นในสถานการณ์นี้ หลักฐานล่าสุดชี้ให้เห็นว่ามะเร็งเต้านมที่มีฮอร์โมนบวกมีแนวโน้มที่จะเกิดขึ้นอีก (กลับมา) ห้าถึงสิบปีหลังจากการวินิจฉัยมากกว่าในช่วงห้าปีแรกในผู้ที่มีเนื้องอกในเต้านมที่มีการกลายพันธุ์ของ PIK3CA การรอดชีวิตโดยไม่กลับเป็นซ้ำจะดีกว่าในผู้ที่ไม่มีการกลายพันธุ์ในระยะเวลาตั้งแต่การวินิจฉัยจนถึงห้าปีหลังการวินิจฉัยและจะดีขึ้นเล็กน้อยในช่วงห้าปีถึงสิบปีหลังการวินิจฉัย แต่ การพยากรณ์โรคหลังจากสิบปีจะไม่ได้รับผลกระทบ
ผลของการกลายพันธุ์ของ PIK3CA ต่อการรักษามะเร็งเต้านม
การกลายพันธุ์ของ PIK3CA เชื่อมโยงกับการตอบสนองที่ดีขึ้นและไม่ดีต่อการรักษามะเร็งเต้านมขึ้นอยู่กับสถานะของตัวรับและประเภทของการรักษาที่ใช้
HER2 มะเร็งเต้านมในเชิงบวก
การศึกษาในปี 2014 พบว่ามะเร็งเต้านมในเชิงบวก HER2 ที่มีการกลายพันธุ์ของ PIK3CA (21.4% ของมะเร็งในการศึกษานี้) มีโอกาสน้อยที่จะได้รับการตอบสนองทางพยาธิวิทยาอย่างสมบูรณ์เมื่อได้รับการรักษาด้วยเคมีบำบัดร่วมกันของ neoadjuvant (เคมีบำบัดที่ให้ก่อนการผ่าตัด) และการรักษาที่กำหนดเป้าหมายของ HER2 ยาเคมีบำบัดเป็นการรวมกันของ Taxane เช่น Taxol (paclitaxel) และ anthracycline เช่น Adriamycin (doxorubicin)
สิ่งนี้เป็นจริงแม้กระทั่งในผู้ที่ได้รับการรักษาด้วยยาบำบัดเป้าหมาย HER2 2 ชนิดทั้ง Herceptin (trastuzumab) และ Tykerb (lapatinib) กล่าวได้ว่าการรอดชีวิตโดยปราศจากโรคและโดยรวมมีความคล้ายคลึงกันทั้งในผู้ที่มีและไม่มีการกลายพันธุ์
การศึกษาต่อมาหลายชิ้นพบผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกันโดยเฉพาะในผู้ที่มีเนื้องอกที่เป็นบวก HER2 และเนื้องอกในตัวรับฮอร์โมนเอสโตรเจน
มะเร็งเต้านมที่เป็นตัวรับเอสโตรเจนในระยะแพร่กระจาย
การศึกษาในปี 2019 พบว่าผู้ที่เป็นมะเร็งเต้านม ER + ระยะแพร่กระจายที่มีเนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ของ PIK3CA ในโดเมน H1047R มีความไว (ตอบสนองได้ดีกว่า) ต่อยา Afinitor (everolimus) Afinitor เป็นยาที่จัดอยู่ในกลุ่มยับยั้ง mTOR .
ขณะนี้มีการรักษาที่กำหนดเป้าหมายการกลายพันธุ์โดยเฉพาะ
การทดสอบ
การทดสอบการกลายพันธุ์ของ PIK3CA สามารถทำได้ทั้งในตัวอย่างเนื้อเยื่อ (จากการตรวจชิ้นเนื้อ) หรือตัวอย่างเลือด (การตรวจชิ้นเนื้อเหลว) การตรวจชิ้นเนื้อเหลวมีการบุกรุกน้อยกว่า แต่ถ้าการทดสอบเป็นลบขอแนะนำให้ทำการตรวจชิ้นเนื้อเนื้อเยื่อเพื่อค้นหาการกลายพันธุ์
นอกเหนือจากการอนุมัติ Piqray สำหรับผู้ที่เป็นมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจาย (MBC) ที่มีการกลายพันธุ์ของ PIK3CA แล้วการทดสอบ Therascreen สำหรับการวินิจฉัยร่วมก็ได้รับการอนุมัติ นอกเหนือจากการพิจารณาว่าใครตอบสนองต่อ Piqray ได้แล้วการทดสอบอาจช่วยทำนายการพยากรณ์โรคด้วยมะเร็งเต้านมระยะเริ่มต้นและทำนายการตอบสนองต่อการรักษาอื่น ๆ
Piqray (Alpelisib) สำหรับ MBC ที่มีการกลายพันธุ์ PIK3CA
จนกระทั่งเมื่อไม่นานมานี้ยาได้รับการประเมินเพื่อรักษามะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายที่กำหนดเป้าหมายไปที่ P13K น่าเสียดายที่ความเป็นพิษของการบำบัดเหล่านี้ (ซึ่งกำหนดเป้าหมายหน่วยย่อยทั้งหมดของเอนไซม์) จำกัด ผลประโยชน์
ยา Piqray (alpelisib) เป็นตัวยับยั้ง P13K ตัวแรกที่ได้รับการรับรองสำหรับมะเร็งเต้านมในปี 2019 ซึ่งแตกต่างจากยารุ่นก่อน ๆ Piqray กำหนดเป้าหมายเฉพาะหน่วยย่อยα (ตัวยับยั้งเฉพาะหน่วยย่อยP13Kα) ซึ่งเป็นหน่วยย่อยเดียวที่มักจะเปิดใช้งาน
ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 ปี 2019 (SOLAR-1) ที่ตีพิมพ์ใน New England Journal of Medicine การรวมกันของ Piqray และ Faslodex (fulvestrant) ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตที่ปราศจากความก้าวหน้าของผู้ที่เป็นมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายเกือบสองเท่าในเชิงบวกสำหรับการกลายพันธุ์ของ PIK3CA จาก 5.7 เดือนถึง 11.0 เดือน
ขณะนี้ Piqray ได้รับการอนุมัติสำหรับสตรีวัยหมดประจำเดือนและผู้ชายที่เป็นมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายตัวรับฮอร์โมนเอสโตรเจนที่ก้าวหน้าในการบำบัดต่อมไร้ท่อ (ฮอร์โมน) เช่นทาม็อกซิเฟนหรือสารยับยั้งอะโรมาเทส ผลข้างเคียงที่พบบ่อย ได้แก่ น้ำตาลในเลือดสูง (น้ำตาลในเลือดสูง) ผื่นและท้องร่วง
คำจาก Verywell
การพิจารณาการกลายพันธุ์ที่มีอยู่ในเนื้องอกเต้านมที่กระตุ้นการเติบโตอาจช่วยในการทำนายพฤติกรรมของมะเร็งเหล่านี้การตอบสนองที่อาจเกิดขึ้นต่อการรักษาและดูว่าผู้คนมีสิทธิ์ได้รับยาที่พบว่าช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตที่ปราศจากความก้าวหน้าในมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายหรือไม่ ในขณะที่มีความก้าวหน้ามากมายในการรักษามะเร็งเต้านมระยะเริ่มต้น แต่มะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายยังคงเป็นเรื่องที่ท้าทายในการรักษาโดยมีอัตราการรอดชีวิตเฉลี่ยเพียงสามปี การได้เห็นความก้าวหน้าในการรักษามะเร็งระยะลุกลามเช่นนี้เป็นสิ่งที่น่าสนับสนุนและจำเป็นหากจะต้องปรับปรุงอัตราการรอดชีวิต