เนื้อหา
นักวิจัยบางคนเชื่อว่าสมมติฐาน amyloid cascade อธิบายสาเหตุของโรคอัลไซเมอร์ได้ดีที่สุดในขณะที่คำถามมากมายยังคงไม่มีคำตอบสมมติฐานของ amyloid cascade เสนอว่าการสะสมของเปปไทด์ที่เรียกว่า amyloid-beta มากเกินไปเป็นเหตุการณ์สำคัญในโรคอัลไซเมอร์: การสะสมนี้ทำให้เกิดเหตุการณ์ต่างๆที่ส่งผลให้เซลล์สมองตายและในที่สุด โรคอัลไซเมอร์.
Amyloid-Beta คืออะไร?
Amyloid-beta หรือที่เรียกว่า beta-amyloid เกิดขึ้นจากโปรตีนขนาดใหญ่ที่เรียกว่า amyloid precursor protein (APP) นักวิจัยยังไม่ทราบถึงการทำงานของ APP แต่อาจส่งผลต่อการทำงานของเซลล์สมอง
เอนไซม์พิเศษ (เรียกว่า secretase) ตัดโปรตีนนี้ในบริเวณเฉพาะและหนึ่งในผลิตภัณฑ์ของ "ความแตกแยก" นี้คือเปปไทด์อะไมลอยด์ - เบต้า
เปปไทด์อะไมลอยด์ - เบต้าเหล่านี้รวมตัวกันเป็นสิ่งที่เรียกว่าโอลิโกเมอร์และตามสมมติฐานของอะไมลอยด์น้ำตกก็คือโอลิโกเมอร์เหล่านี้ที่เป็นพิษต่อเซลล์สมองทำให้เกิดปัญหาทางปัญญาในระยะเริ่มแรกในโรคอัลไซเมอร์
ต่อมาโอลิโกเมอร์เหล่านี้ก่อตัวเป็นโล่ที่เป็นลักษณะของโรคอัลไซเมอร์ แต่เป็นโอลิโกเมอร์เมื่อเทียบกับโล่ที่เป็นสารพิษที่แท้จริง
ไซแนปส์การทำลายล้าง
ในความเป็นจริงงานวิจัยที่ตีพิมพ์ในวารสาร วิทยาศาสตร์ ในปี 2013 พบว่าอะไมลอยด์ - เบต้าเริ่มทำลายซินแนปส์ก่อนที่จะรวมตัวกันเป็นโล่ที่นำไปสู่การตายของเซลล์ประสาท
การใช้หนูที่ดัดแปลงพันธุกรรมนักวิจัยระบุโปรตีนชนิดใหม่ที่เรียกว่า PirB ในหนูและ LilrB2 ในมนุษย์ดึงดูดกลุ่ม amyloid-beta และกำหนดกิจกรรมทางชีวเคมีที่ลดลงซึ่งส่งผลให้เกิดการทำลาย synapses
หนูที่ไม่มี PirB ทนต่อการสลายความจำและการสูญเสียไซแนปส์ที่เกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์
แอกตินและโคฟิลิน
นอกจากนี้การวิจัยยังระบุว่าเอนไซม์อื่นโคฟิลินและการมีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนแอกตินอาจเป็นกุญแจสำคัญในการทำความเข้าใจเกี่ยวกับความจำที่ลดลงในโรคอัลไซเมอร์
แอกตินเป็นโปรตีนที่จำเป็นต่อการรักษาโครงสร้างซินแนปติก โคฟิลินสลายแอกติน
เมื่ออะไมลอยด์ - เบต้าจับกับ PirB กิจกรรมของโคฟิลินจะเพิ่มขึ้นส่งผลให้เกิดการทำลายแอกตินและการเสื่อมสภาพของซินแนปส์ซึ่งนำไปสู่การสูญเสียความทรงจำ
เป้าหมายยา
สมมติฐานอะไมลอยด์ - เบต้าเป็นเครื่องมือในการพัฒนายาเพื่อป้องกันและรักษาโรคอัลไซเมอร์ อย่างไรก็ตามจนถึงปัจจุบัน บริษัท ยายังไม่ประสบความสำเร็จมากนัก
Solanezumab
ในปี 2559 อีไลลิลลี่หยุดการทดลองยาโซลาเนซูแมบสำหรับผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์หลังจากที่ผู้ป่วยรับประทานยานี้แสดงให้เห็นว่าไม่มีอาการดีขึ้นเมื่อเทียบกับผู้ที่ได้รับยาหลอก
ยาที่ออกแบบมาเพื่อลดการสะสมของแผ่นอะไมลอยด์ในสมองได้รับการศึกษาในผู้ป่วย 2,129 รายที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคสมองเสื่อมเล็กน้อยเนื่องจากโรคอัลไซเมอร์เข้าร่วมในการทดลอง EXPEDITION3 หลายชาติ
ในขณะที่การวิจัยชี้ให้เห็นว่า solanezumab มีประสิทธิภาพในการทำลายโล่ amyloid-beta แต่ยานี้ไม่ได้มีผลต่อการทำงานของความรู้ความเข้าใจ
Verubecestat
ในปี 2560 เมอร์คได้ยุติการทดลองยา verubecestat ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของเบต้า - อะไมลอยด์ซึ่งเป็นสารยับยั้งเอนไซม์ที่แยกโปรตีน 1 (BACE) ของเบต้า - อะไมลอยด์
ในการศึกษาผู้ป่วย 1,958 รายที่ได้รับการวินิจฉัยทางคลินิกเกี่ยวกับโรคอัลไซเมอร์ระดับเล็กน้อยถึงปานกลางพบว่ายาดังกล่าวสามารถลดระดับเบต้า - อะไมลอยด์ในน้ำในสมอง - ไขสันหลัง แต่ไม่ส่งผลต่อความจำหรือการทำงานของความรู้ความเข้าใจ
การทดลองหยุดลงก่อนกำหนดเนื่องจากขาดประสิทธิภาพและเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์รวมถึงผื่นการหกล้มและการบาดเจ็บการนอนไม่หลับการคิดฆ่าตัวตายการลดน้ำหนักและการเปลี่ยนสีผม
ทฤษฎีทางเลือก
ในขณะที่มีหลักฐานหลายบรรทัดที่สนับสนุนสมมติฐานน้ำตกอะไมลอยด์ แต่ก็มีความท้าทายหลายประการเช่นกัน ประการหนึ่งคืออะไมลอยด์ - เบต้าที่สะสมในโล่เกิดขึ้นในวัยปกติเช่นเดียวกับโรคอัลไซเมอร์
สำหรับอีกประการหนึ่งการสะสมของโปรตีนอื่นที่เรียกว่า tau form tangles ซึ่งมีความสัมพันธ์กับปัญหาทางปัญญาในโรคอัลไซเมอร์ได้ดีกว่าโล่
ในที่สุดก็มีทฤษฎีทางเลือกอื่น ๆ เช่นสมมติฐาน mitochondrial cascade ซึ่งได้รับการเสนอเพื่อเป็นคำอธิบายว่าสาเหตุของโรคอัลไซเมอร์คืออะไร