เหตุใดการทำวัคซีนเอชไอวีจึงเป็นเรื่องยาก

เนื้อหา

• การพัฒนาวัคซีน HIV Hampers อย่างไร
• อุปสรรคในการเอาชนะ
• กระตุ้นแอนติบอดีที่เป็นกลางในวงกว้าง
• การฟื้นฟูความสมบูรณ์ของภูมิคุ้มกัน
• เตะและฆ่าเอชไอวีแฝง

ประวัติความเป็นมาของการพัฒนาวัคซีนเอชไอวีมีความล้มเหลวและความผิดหวังมากมายโดย "ความก้าวหน้า" ที่ปรากฏให้เห็นแต่ละครั้งนำเสนอความท้าทายและอุปสรรคที่ต้องเอาชนะ บ่อยครั้งที่ดูเหมือนว่านักวิจัยก้าวไปข้างหน้าหนึ่งก้าวอุปสรรคที่คาดไม่ถึงทำให้พวกเขาถอยหลังทีละก้าวสองก้าว

ในบางกรณีเป็นการประเมินที่ยุติธรรมเนื่องจากเรายังไม่พบผู้ได้รับวัคซีนที่มีศักยภาพ ในทางกลับกันนักวิทยาศาสตร์ได้ก้าวไปข้างหน้าอย่างมากในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาโดยได้รับข้อมูลเชิงลึกมากขึ้นเกี่ยวกับพลวัตที่ซับซ้อนของการติดเชื้อเอชไอวีและการตอบสนองของร่างกายต่อการติดเชื้อดังกล่าว ความก้าวหน้าเหล่านี้เป็นเรื่องที่น่าตื่นเต้นที่บางคนเชื่อว่าวัคซีนอาจเป็นไปได้ภายใน 15 ปีข้างหน้า (ในจำนวนนี้ผู้ได้รับรางวัลโนเบลและผู้ร่วมค้นพบเอชไอวีFrançoiseBarré-Sinoussi)

วัคซีนดังกล่าวจะมีราคาไม่แพงปลอดภัยและง่ายต่อการดูแลและแจกจ่ายให้กับประชากรทั่วโลกหรือไม่ แต่สิ่งที่เรารู้แน่นอนก็คืออุปสรรคสำคัญหลายประการจะต้องได้รับการแก้ไขหากผู้สมัครคนดังกล่าวจะก้าวพ้นขั้นตอนการพิสูจน์แนวคิด

การพัฒนาวัคซีน HIV Hampers อย่างไร

จากมุมมองพื้นฐานที่สุดความพยายามในการพัฒนาวัคซีนเอชไอวีถูกขัดขวางโดยความหลากหลายทางพันธุกรรมของไวรัสเอง วงจรการจำลองแบบของเอชไอวีไม่เพียง แต่รวดเร็ว (มากกว่า 24 ชั่วโมงเล็กน้อย) แต่ยังมีแนวโน้มที่จะเกิดข้อผิดพลาดบ่อยครั้งโดยการคัดลอกสำเนาที่กลายพันธุ์ของตัวเองซึ่งรวมตัวกันเป็นสายพันธุ์ใหม่เมื่อไวรัสถูกส่งผ่านจากคนสู่คน การพัฒนาวัคซีนตัวเดียวสามารถกำจัดสายพันธุ์ที่โดดเด่นได้มากกว่า 60 สายพันธุ์รวมทั้งสายพันธุ์ recombinant จำนวนมากและในระดับโลกกลายเป็นเรื่องที่ท้าทายมากขึ้นเมื่อวัคซีนทั่วไปสามารถป้องกันไวรัสได้ในจำนวน จำกัด

ประการที่สองการต่อสู้กับเอชไอวีต้องการการตอบสนองที่ดีจากระบบภูมิคุ้มกันและนี่เป็นอีกครั้งที่ระบบล้มเหลว ตามเนื้อผ้าเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดพิเศษที่เรียกว่า CD4 T-cells จะเริ่มการตอบสนองโดยการส่งสัญญาณเซลล์นักฆ่าไปยังบริเวณที่ติดเชื้อ แดกดันเซลล์เหล่านี้เป็นเป้าหมายของการติดเชื้อเอชไอวี ด้วยการทำเช่นนั้นเอชไอวีจะทำให้ความสามารถของร่างกายในการป้องกันตัวเองลดลงเนื่องจากประชากร CD4 หมดลงอย่างเป็นระบบส่งผลให้เกิดการสลายการป้องกันที่เรียกว่าภูมิคุ้มกันอ่อนเพลียในที่สุด

สุดท้ายการกำจัดเอชไอวีถูกขัดขวางโดยความสามารถของไวรัสในการซ่อนตัวจากการป้องกันภูมิคุ้มกันของร่างกาย ไม่นานหลังจากการติดเชื้อในขณะที่เอชไอวีอื่น ๆ ไหลเวียนอย่างอิสระในกระแสเลือดไวรัสบางกลุ่ม (เรียกว่าโปรไวรัส) ฝังตัวเองในเขตรักษาพันธุ์เซลล์ที่ซ่อนอยู่ (เรียกว่าแหล่งกักเก็บแฝง) เมื่ออยู่ภายในเซลล์เหล่านี้เอชไอวีจะถูกป้องกันจากการตรวจจับ

แทนที่จะติดเชื้อและฆ่าเซลล์เจ้าบ้านเอชไอวีแฝงจะแบ่งข้างโฮสต์ที่มีสารพันธุกรรมเหมือนเดิม ซึ่งหมายความว่าแม้ว่าเอชไอวีแบบหมุนเวียนจะถูกฆ่าตาย แต่เอชไอวี "ที่ซ่อนอยู่" ก็มีโอกาสที่จะเกิดปฏิกิริยาและเริ่มการติดเชื้อใหม่ได้

อุปสรรคในการเอาชนะ

เป็นที่ชัดเจนในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาว่าการเอาชนะอุปสรรคเหล่านี้จะเรียกร้องให้มีกลยุทธ์ที่หลากหลายและแนวทางเดียวจะไม่สามารถบรรลุเป้าหมายที่จำเป็นในการพัฒนาวัคซีนฆ่าเชื้อได้

ดังนั้นองค์ประกอบหลักของกลยุทธ์นี้จะต้องกล่าวถึง:

• วิธีการต่อต้านเชื้อเอชไอวีทางพันธุกรรมจำนวนมาก
• วิธีกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่เหมาะสมซึ่งจำเป็นสำหรับการป้องกัน
• วิธีรักษาความสมบูรณ์ของระบบภูมิคุ้มกัน
• วิธีล้างและฆ่าไวรัสแฝง

ความคืบหน้ากำลังเกิดขึ้นกับกลยุทธ์ที่นำเสนอเหล่านี้โดยมีระดับประสิทธิผลและความสำเร็จที่แตกต่างกันและสามารถกำหนดคร่าวๆได้ดังนี้:

กระตุ้นแอนติบอดีที่เป็นกลางในวงกว้าง

ในบรรดาผู้ติดเชื้อเอชไอวีมีบุคคลกลุ่มหนึ่งที่เรียกว่าผู้ควบคุมระดับสูง (ECs) ซึ่งดูเหมือนจะมีความต้านทานต่อเชื้อเอชไอวีตามธรรมชาติ ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมานักวิทยาศาสตร์ได้เริ่มระบุการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมเฉพาะที่พวกเขาเชื่อว่าสอดคล้องกับการตอบสนองตามธรรมชาติและการป้องกันนี้ ในหมู่พวกเขาเป็นกลุ่มย่อยของโปรตีนป้องกันเฉพาะที่เรียกว่าแอนติบอดีที่เป็นกลางในวงกว้าง (หรือ bNAbs)

แอนติบอดีปกป้องร่างกายจากสารก่อให้เกิดโรคเฉพาะ (เชื้อโรค) ส่วนใหญ่เป็นแอนติบอดีที่ไม่ทำให้เป็นกลางในวงกว้างซึ่งหมายความว่าพวกมันฆ่าเชื้อโรคเพียงชนิดเดียวหรือหลายชนิด

bNAbs ที่เพิ่งค้นพบบางตัวมีความสามารถในการฆ่าเชื้อเอชไอวีหลากหลายสายพันธุ์ได้ถึง 95 เปอร์เซ็นต์ในบางกรณีซึ่งเป็นการจำกัดความสามารถของไวรัสในการติดและแพร่กระจาย

จนถึงปัจจุบันนักวิทยาศาสตร์ยังไม่ได้ระบุวิธีการที่มีประสิทธิภาพในการกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองของ bNAb ในระดับที่อาจถือได้ว่าเป็นการป้องกันและการตอบสนองดังกล่าวอาจใช้เวลาหลายเดือนหรือหลายปีในการพัฒนา เรื่องที่ซับซ้อนยิ่งไปกว่านั้นคือความจริงที่ว่าเรายังไม่ทราบว่าการกระตุ้นของ bNAbs เหล่านี้อาจเป็นอันตรายหรือไม่หรือไม่ว่ามันอาจกระทำต่อเซลล์ของร่างกายหรือไม่และปฏิเสธการรักษาผลประโยชน์ใด ๆ ที่อาจได้รับ

ด้วยเหตุนี้จึงมีการมุ่งเน้นไปที่การฉีดวัคซีน bNAbs โดยตรงในผู้ที่ติดเชื้อเอชไอวี bNAb หนึ่งที่เรียกว่า 3BNC117 ไม่เพียง แต่จะป้องกันการติดเชื้อของเซลล์ใหม่เท่านั้น แต่ยังช่วยล้างเซลล์ที่ติดเชื้อเอชไอวีด้วย วันหนึ่งวิธีการดังกล่าวอาจช่วยให้มีทางเลือกหรือแนวทางเสริมในการบำบัดสำหรับผู้ที่ติดเชื้อไวรัสอยู่แล้ว

การฟื้นฟูความสมบูรณ์ของภูมิคุ้มกัน

แม้ว่านักวิทยาศาสตร์จะสามารถกระตุ้นการผลิต bnAbs ได้อย่างมีประสิทธิภาพ แต่ก็น่าจะต้องการการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่แข็งแกร่ง นี่ถือเป็นความท้าทายที่สำคัญเนื่องจากเอชไอวีเองทำให้ภูมิคุ้มกันหมดลงโดยการฆ่าเซลล์ทีซีดี 4 ที "ผู้ช่วย" อย่างแข็งขัน

นอกจากนี้ความสามารถของร่างกายในการต่อสู้กับเอชไอวีด้วยเซลล์ที CD8 ที่เรียกว่า "นักฆ่า" จะค่อยๆลดลงเมื่อเวลาผ่านไปเมื่อร่างกายผ่านสิ่งที่เรียกว่าภูมิคุ้มกันอ่อนเพลีย ในระหว่างการติดเชื้อเรื้อรังระบบภูมิคุ้มกันจะควบคุมตัวเองอย่างต่อเนื่องเพื่อให้แน่ใจว่าไม่มีการกระตุ้นมากเกินไป (ก่อให้เกิดโรคแพ้ภูมิตัวเอง) หรือไม่ได้รับการกระตุ้น (ปล่อยให้เชื้อโรคแพร่กระจายโดยไม่ จำกัด )

โดยเฉพาะอย่างยิ่งในระหว่างการติดเชื้อเอชไอวีในระยะยาวการไม่เปิดใช้งานอาจส่งผลให้เซลล์ CD4 ถูกกำจัดออกไปอย่างต่อเนื่องและร่างกายจะระบุเชื้อโรคได้น้อยลง (สถานการณ์คล้ายกับผู้ป่วยที่เป็นมะเร็ง) เมื่อเกิดเหตุการณ์นี้ระบบภูมิคุ้มกันจะ "ทำให้เบรก" ตอบสนองอย่างเหมาะสมโดยไม่ได้ตั้งใจทำให้มีความสามารถในการป้องกันตัวเองน้อยลงเรื่อย ๆ

นักวิทยาศาสตร์จากมหาวิทยาลัยเอมอรีได้เริ่มสำรวจการใช้แอนติบอดีโคลนที่เรียกว่า ipilimumabซึ่งอาจสามารถ "ปลดเบรก" และกระตุ้นการผลิตทีเซลล์ CD8 อีกครั้ง

งานวิจัยชิ้นหนึ่งที่ได้รับความกระตือรือร้นมากขึ้นซึ่งปัจจุบันอยู่ในการทดลองของเจ้าคณะเกี่ยวข้องกับการใช้ "เปลือก" ของไวรัสเริมทั่วไปที่เรียกว่า CMV ซึ่งมีการแทรกชิ้นส่วนที่ไม่ก่อให้เกิดโรคของ SIV (เอชไอวีรุ่นเจ้าคณะ) . เมื่ออาสาสมัครได้รับการฉีดวัคซีน CMV ที่เปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมร่างกายจะตอบสนองต่อการติดเชื้อ "จำลอง" โดยเร่งการผลิตเซลล์ที CD8 เพื่อต่อสู้กับสิ่งที่พวกเขาเชื่อว่าเป็น SIV

สิ่งที่ทำให้แบบจำลอง CMV น่าสนใจเป็นพิเศษคือความจริงที่ว่าไวรัสเริมไม่ได้ถูกกำจัดออกจากร่างกายเช่นเดียวกับไวรัสหวัด แต่ยังคงจำลองแบบต่อไปเรื่อย ๆ สิ่งนี้นำไปสู่การป้องกันภูมิคุ้มกันในระยะยาวหรือไม่ แต่ก็ให้การพิสูจน์แนวคิดที่น่าสนใจ

เตะและฆ่าเอชไอวีแฝง

อุปสรรคที่ยิ่งใหญ่ที่สุดอย่างหนึ่งในการพัฒนาวัคซีนเอชไอวีคือความเร็วที่ไวรัสสามารถสร้างแหล่งกักเก็บแฝงเพื่อหลบเลี่ยงการตรวจหาภูมิคุ้มกันได้ เชื่อกันว่าสิ่งนี้สามารถเกิดขึ้นได้อย่างรวดเร็วถึงสี่ชั่วโมงในกรณีที่การแพร่เชื้อทางทวารหนักเคลื่อนที่อย่างรวดเร็วจากบริเวณที่มีการติดเชื้อไปยังต่อมน้ำเหลืองจนถึงสี่วันในการถ่ายทอดทางเพศหรือไม่ทางเพศอื่น ๆ

จนถึงปัจจุบันเราไม่แน่ใจว่าแหล่งกักเก็บเหล่านี้มีขนาดกว้างขวางหรือใหญ่เพียงใดและไม่มีศักยภาพที่จะทำให้เกิดการตอบสนองของไวรัส (เช่นการกลับมาของไวรัส) ในแหล่งที่เชื่อว่าไม่มีการติดเชื้อ

การวิจัยในแง่มุมที่ก้าวร้าวที่สุดบางส่วนเกี่ยวข้องกับกลยุทธ์ที่เรียกว่า "เตะ - ฆ่า" โดยใช้สารกระตุ้นที่สามารถ "เตะ" เอชไอวีแฝงออกจากที่ซ่อนได้จึงทำให้ตัวแทนหรือกลยุทธ์รองสามารถ "ฆ่า" ไวรัสที่เพิ่งสัมผัสได้

ในเรื่องนี้นักวิทยาศาสตร์ประสบความสำเร็จในการใช้ยาที่เรียกว่าสารยับยั้ง HDAC ซึ่งมักใช้ในการรักษาโรคลมบ้าหมูและความผิดปกติทางอารมณ์ ในขณะที่การศึกษาแสดงให้เห็นว่ายา HDAC รุ่นใหม่สามารถ "ปลุก" ไวรัสที่อยู่เฉยๆได้ แต่ก็ยังไม่มีใครสามารถล้างอ่างเก็บน้ำหรือลดขนาดได้ ปัจจุบันมีความหวังในการใช้ HDAC ร่วมกับยาใหม่ ๆ ร่วมกัน (รวมถึง PEP005 ที่ใช้ในการรักษามะเร็งผิวหนังชนิดหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับแสงแดด)

อย่างไรก็ตามปัญหาที่มากกว่าคือความจริงที่ว่าสารยับยั้ง HDAC อาจทำให้เกิดความเป็นพิษและการปราบปรามการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน ด้วยเหตุนี้นักวิทยาศาสตร์ยังมองไปที่กลุ่มของยาที่เรียกว่า TLA agonists ซึ่งดูเหมือนว่าจะสามารถกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันได้มากกว่าที่จะทำให้ไวรัสหายไปจากที่ซ่อน การศึกษาเกี่ยวกับไพรเมตในระยะแรกมีแนวโน้มที่ดีโดยไม่เพียง แต่การลดลงของแหล่งกักเก็บแฝงที่วัดได้ แต่การกระตุ้นเซลล์ "นักฆ่า" CD8 เพิ่มขึ้นอย่างมาก