เนื้อหา
Hyper-progression (หรือ hyperprogression) เป็นคำที่ใช้อธิบายการเติบโตหรือการลุกลามของมะเร็งที่เร่งขึ้น (เร็วกว่าที่คาดไว้) หลังจากเริ่มการรักษา แม้ว่าในอดีตจะไม่ค่อยพบเห็นการรักษาด้วยวิธีอื่น ๆ แต่การเกิดภาวะ hyperprogression เป็นเรื่องปกติมากขึ้นเมื่อใช้ยาภูมิคุ้มกันบำบัดเพื่อรักษามะเร็งขั้นสูงบางชนิดยาเช่น Opdivo (nivolumab) และ Keytruda (pembrolizumab) บางครั้งอาจนำไปสู่การตอบสนองที่คงทน (การควบคุมในระยะยาว) ของมะเร็งขั้นสูง แต่อาจส่งผลให้เกิด hyperprogression ในประมาณ 3% ถึง 29% ของคนขึ้นอยู่กับชนิด ความก้าวหน้าของมะเร็งที่อาจเกี่ยวข้องกับการรอดชีวิตที่ลดลง
เราจะดูสิ่งที่เรารู้ในปัจจุบันเกี่ยวกับ hyperprogression ว่ามันแตกต่างจาก pseudoprogression อย่างไรและใครบ้างที่อาจมีความเสี่ยงในการพัฒนาความก้าวหน้าอย่างรวดเร็วของมะเร็งด้วยยาภูมิคุ้มกันบำบัด
พื้นฐาน
ยาภูมิคุ้มกันบำบัดเป็นตัวเปลี่ยนเกมในการรักษามะเร็งสำหรับคนจำนวนมาก บางคนตอบสนองต่อยาเหล่านี้ได้ดีมาก ("superresponders") ซึ่งได้รับการตอบสนองที่คงทน (ผลของการรักษาที่ยั่งยืน) โดยที่เนื้องอกบางส่วนหรือทั้งหมดจะหายไปอย่างรวดเร็ว
อย่างไรก็ตามในขณะเดียวกันผู้คนจำนวนไม่น้อยอาจได้รับผลกระทบที่ขัดแย้งกัน (hyperprogression of their cancer) ซึ่งนำไปสู่อัตราการรอดชีวิตที่ต่ำกว่าที่คาดไว้ Hyperprogression ได้รับรายงานครั้งแรกว่าเป็น "โรควูบวาบ" ที่เกิดขึ้นกับ Opdivo (nivolumab) ในปี 2559
คำจำกัดความ
ขณะนี้ยังไม่มีคำจำกัดความของ hyperprogression ที่เป็นที่ยอมรับในระดับสากล ด้วยเหตุนี้จึงยากที่จะระบุอุบัติการณ์ที่แน่นอนของปรากฏการณ์เนื่องจากอาจแตกต่างกันไปตามคำจำกัดความที่ใช้ คำจำกัดความที่ใช้ในการศึกษา ได้แก่ :
- ระยะเวลาในการรักษาล้มเหลว (TTF) น้อยกว่า 2 เดือน
- การเพิ่มขึ้นของภาระเนื้องอกมากกว่า 50% (การเพิ่มขึ้นของการเติบโตและ / หรือการแพร่กระจายที่เพิ่มขึ้น) เมื่อเทียบกับการสแกนก่อนเริ่มการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน
- การเปลี่ยนแปลงของอัตราการเติบโตของเนื้องอกมากกว่า 50%
การเปลี่ยนแปลงอัตราการเติบโตของเนื้องอกอาจแม่นยำที่สุด (จลนพลศาสตร์การเติบโตของเนื้องอก) แต่ต้องดูอัตราการเติบโตก่อนที่จะเริ่มการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันและเปรียบเทียบกับอัตราการเติบโต (อัตราการก้าวหน้า) หลังการรักษาเริ่มขึ้น เมื่อมีการใช้การรักษาอื่น ๆ ก่อนการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน (เมื่อใช้ภูมิคุ้มกันบำบัดเป็นการรักษาแบบบรรทัดที่สองหรือในภายหลัง) อาจมีการสแกนเพื่อทำการคำนวณเหล่านี้ แต่เมื่อใช้ยาภูมิคุ้มกันบำบัดในบรรทัดแรกการเปรียบเทียบอาจไม่สามารถทำได้
นอกจากนี้ยังอาจสงสัยว่ามีภาวะ Hyperprogression ตามอาการเมื่อมีการลุกลามอย่างรวดเร็วของมะเร็งหลังจากเริ่มใช้ยาภูมิคุ้มกันบำบัด
Hyperprogression เทียบกับ Pseudoprogression
เมื่อเห็นการเติบโตของเนื้องอกเพิ่มขึ้นหลังจากเริ่มการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแล้วสิ่งสำคัญคือต้องพยายามแยกแยะสิ่งนี้ออกจากปรากฏการณ์อื่นที่บางครั้งเห็นด้วยยาเหล่านี้: pseudoprogression Pseudoprogression หมายถึงการเพิ่มขึ้นครั้งแรกของขนาดของเนื้องอกที่ชัดเจน (หรือจำนวนการแพร่กระจาย) หลังจากเริ่มใช้ภูมิคุ้มกันบำบัดก่อนที่ขนาดจะลดลง Pseudoprogression ได้รับรายงานใน 0.6% ถึง 5.8% ของคนขึ้นอยู่กับการศึกษาและประเภทของเนื้องอก
มะเร็งและการรักษาที่ได้รับการสังเกตเห็นการเกิด Hyperprogression
Hyperprogression มักพบในผู้ที่ได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้งจุดตรวจ ซึ่งรวมถึงยาที่กำหนดเป้าหมายไปที่ PD-1 (การตายของเซลล์ตามโปรแกรม), PD-L1 (ลิแกนด์การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้) และ CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-related antigen 4) สารยับยั้ง ตัวอย่างยาในประเภทนี้ ได้แก่ :
- Opdivo (นิโวลูแมบ): PD-1
- คีย์ทรูด้า (pembrolizumab): PD-1
- ลิบทาโย (cemiplimab): PD-1
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
- อิมฟินซี (durvalumab): PD-L1
- บาเวนซิโอ (avelumab): PD-L1
- เยอร์วอย (ipilimumab): CTLA-4
มะเร็งที่มีการแพร่กระจายของยาเหล่านี้มากเกินไป ได้แก่ :
- มะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก
- เมลาโนมา
- มะเร็งลำไส้
- มะเร็งกระเพาะปัสสาวะ
- มะเร็งศีรษะและลำคอ (มะเร็งเซลล์สความัส)
- มะเร็งรังไข่
- มะเร็งต่อมน้ำเหลือง
อุบัติการณ์และผลกระทบของ Hyperprogression
อุบัติการณ์ของการเกิด hyperprogression ในสารยับยั้งจุดตรวจนี้แตกต่างกันไปตามชนิดของมะเร็งและการวัด (ใช้คำจำกัดความใด) โดยรวมแล้วการประมาณความถี่อยู่ในช่วง 2.5% ถึง 29.4%
การศึกษาปี 2018 ที่ตีพิมพ์ใน JAMA ดูที่อุบัติการณ์ของ hyperprogression ในผู้ที่เป็นมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กขั้นสูง ในการศึกษานี้พบว่า 13.8% ของผู้ที่ได้รับการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดมีอาการ hyperprogression เทียบกับ 5.1% ที่ได้รับการรักษาด้วยเคมีบำบัดเพียงอย่างเดียว Pseudoprogression พบใน 4.6% เท่าที่ผลกระทบของ hyperprogression ปรากฏการณ์นี้เกี่ยวข้องกับการรอดชีวิตที่แย่ลง อายุขัยเฉลี่ยเพียง 3.8 เดือนในผู้ที่มีอาการ hyperprogression เทียบกับ 6.2 เดือนในผู้ที่ไม่ได้
ข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับอุบัติการณ์ของการเกิด hyperprogression ในมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กได้ถูกนำเสนอในการประชุมระดับโลกเกี่ยวกับมะเร็งปอดปี 2019 ที่บาร์เซโลนา ในการศึกษานี้นักวิจัยมองไปที่ผู้ที่ได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันในศูนย์การแพทย์ของอิตาลีระหว่างปี 2013 ถึง 2019 พวกเขาแบ่งคนที่ได้รับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันอย่างน้อยหนึ่งหลักสูตรออกเป็นหนึ่งในสี่ประเภท:
- ผู้ตอบสนอง (22.2%)
- โรคคงที่ตอบสนองได้ดีที่สุด (26.8%)
- ความก้าวหน้าตอบสนองดีที่สุด (30.4%)
- Hyperprogession (20.6%)
จากนั้นพวกเขามองหาลักษณะที่อาจคาดเดาได้ว่าผู้คนใดจะประสบกับภาวะไฮเปอร์ ผลลัพธ์ส่วนใหญ่ไม่สอดคล้องกัน (ไม่สามารถคาดการณ์ตามขอบเขตและตำแหน่งของโรค ฯลฯ ) แต่ปรากฏว่าผู้ที่มีสถานะการทำงานต่ำกว่า (คะแนน ECOG-PS มากกว่า 1) มีแนวโน้มที่จะ ประสบการณ์ hyperprogression
กลไกของ Hyperprogression
มีการเสนอทฤษฎีหลายทฤษฎีเพื่ออธิบายปรากฏการณ์ของไฮเปอร์โพรเจกชัน แต่ในปัจจุบันยังไม่เป็นที่เข้าใจกันดี นักวิจัยบางคนตั้งสมมติฐานว่ากลไกภูมิคุ้มกันอาจรองรับการตอบสนองโดยสารยับยั้งจุดตรวจจะกระตุ้นการปราบปรามภูมิคุ้มกันที่ขัดแย้งกันมากกว่าการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน
มีการแนะนำว่าตัวรับ Fc (โปรตีนบนพื้นผิวของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เรียกว่ามาโครฟาจที่จับแอนติบอดี) อาจมีบทบาท ตัวอย่างเนื้องอกของผู้ที่มีอาการ hyperprogression พบว่ามีมาโครฟาจที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกจำนวนมากขึ้น (มาโครฟาจคือเซลล์ที่เป็นส่วนหนึ่งของระบบภูมิคุ้มกันที่มีอยู่ในบริเวณรอบ ๆ เนื้องอกหรือ "เนื้องอกในสภาพแวดล้อมขนาดเล็ก") ทฤษฎีก็คือสารยับยั้งจุดตรวจอาจจับกับตัวรับ Fc นี้บนมาโครฟาจทำให้พวกมันทำงานในลักษณะส่งเสริมการเติบโตของเนื้องอก
อย่างไรก็ตามกลไกที่แม่นยำยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดและการวิจัยกำลังดำเนินการอยู่ซึ่งหวังว่าจะช่วยให้นักวิจัยสามารถตรวจสอบวิธีการคาดเดาได้ว่าเมื่อใดที่อาจเกิดการเกิด hyperprogression และหาวิธีป้องกันปรากฏการณ์นี้
ปัจจัยเสี่ยง
น่าเสียดายที่ปัจจุบันยังไม่มีการทดสอบอย่างง่าย (biomarkers) เพื่อทำนายว่าผู้ป่วยรายใดที่อาจมีภาวะ hyperprogression แม้ว่าจะมีการระบุปัจจัยเสี่ยงบางประการ การศึกษาบางชิ้นพบว่า hyperprogression พบได้บ่อยในผู้ที่มีภาระเนื้องอกที่สูงขึ้น (เนื้องอกที่มีขนาดใหญ่ขึ้นหรือมีการแพร่กระจายจำนวนมากขึ้น) แต่อย่างอื่นไม่มี บางคนพบว่าพบได้บ่อยในผู้ที่มีผลงานไม่ดี แต่คนอื่น ๆ ยังไม่พบ โรคมะเร็งศีรษะและลำคอมักพบได้บ่อยในผู้สูงอายุ (แต่ไม่พบในการศึกษาอื่น ๆ ) เช่นเดียวกับผู้ที่มีอาการกำเริบในบริเวณที่ได้รับการฉายรังสีก่อนหน้านี้
การทดสอบเพื่อทำนายว่าใครมีแนวโน้มที่จะตอบสนองต่อสารยับยั้งจุดตรวจ (เช่นระดับ PD-L1) ดูเหมือนจะไม่มีความสัมพันธ์ใด ๆ (ในเวลาปัจจุบัน) กับ hyperprogression
การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมเฉพาะในเซลล์เนื้องอก
ผู้ที่มีเนื้องอกที่มีการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่เฉพาะเจาะจง (การเปลี่ยนแปลงเช่นการกลายพันธุ์และการจัดเรียงใหม่) ดูเหมือนจะมีความเสี่ยงมากขึ้นที่จะประสบกับภาวะ hyperprogression
ผู้ที่มีเนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ของ EGFR อาจมีแนวโน้มที่จะประสบกับภาวะ hyperprogression โดยมีอุบัติการณ์ 20% ในการศึกษาหนึ่งครั้ง ความเสี่ยงสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ที่มีการขยาย MDM2 (50%) และการขยาย MDM4 (67%) เนื้องอกที่มีการเปลี่ยนแปลง DNMT3A ก็เพิ่มความเสี่ยงเช่นกัน
ปัจจุบันแนะนำให้ทำการทดสอบการเปลี่ยนแปลงจีโนมเช่นสารยับยั้ง EGFR สำหรับทุกคนที่เป็นมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กโดยเฉพาะอย่างยิ่งมะเร็งต่อมลูกหมากในปอด แต่ไม่ได้ทำกันเป็นประจำสำหรับทุกคนที่มีเนื้องอกที่ได้รับการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดดังนั้นจึงมีสิ่งที่ต้องเรียนรู้อีกมาก . การใช้การทดสอบที่แพร่หลายมากขึ้นเช่นการหาลำดับรุ่นต่อไป (การทดสอบที่คัดกรองการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมจำนวนมากที่เป็นไปได้ในเนื้องอก) อาจช่วยกำหนดสิ่งเหล่านี้รวมทั้งปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมอื่น ๆ ในอนาคต
การวินิจฉัย
การวินิจฉัยภาวะ hyperprogression อาจเป็นเรื่องที่ท้าทาย เนื่องจากบางครั้งสารยับยั้งจุดตรวจสามารถนำไปสู่การตอบสนองที่คงทนจึงเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องไม่ข้ามไปที่การวินิจฉัยและยุติการรักษาเร็วเกินไป ในขณะเดียวกันเนื่องจาก hyperprogression เชื่อมโยงกับอัตราการรอดชีวิตที่ต่ำลงจึงเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องจับมันให้เร็วที่สุด อาจมีการสงสัยว่า Hyperprogression ไม่ว่าจะเป็นเมื่อเนื้องอกเพิ่มขึ้นในการศึกษาเกี่ยวกับการถ่ายภาพหรือในกรณีที่บุคคลมีอาการแย่ลงอย่างมีนัยสำคัญ
เกิดขึ้นเมื่อใด
Hyperprogression อาจเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วและได้รับการบันทึกไว้ภายในสองวันหลังจากได้รับภูมิคุ้มกันบำบัด รายงานผู้ป่วยในปี 2019 ระบุว่าผู้ป่วยมะเร็งปอดที่มีเนื้องอกในปอดเพิ่มขนาดจาก 40 มิลลิเมตรเป็น 57 มิลลิเมตรสองวันหลังจากได้รับ Keytruda
ผลการตรวจชิ้นเนื้อ
การตรวจชิ้นเนื้อของเนื้องอกที่ดูเหมือนจะเป็น hyperprogressing อาจช่วยแยกความแตกต่างของ pseudoprogression จาก hyperprogression แต่เป็นการแพร่กระจาย ดังนั้นการวินิจฉัยทางคลินิกจึงมักใช้ในการวินิจฉัยโรค
มีการเพิ่มตัวเลือกในการใช้ตัวอย่างการตรวจชิ้นเนื้อเหลว (การตรวจเลือดเพื่อค้นหา DNA ของเนื้องอกที่หมุนเวียนแบบไม่มีเซลล์) แม้ว่าจะยังไม่เป็นที่เข้าใจกันดี ในขณะที่มีการคาดการณ์ว่า DNA ที่ปราศจากเซลล์ควรลดลงหากเป็น pseudoprogression และเพิ่มขึ้นหากเป็น hyperprogression จำเป็นต้องมีการทดลองทางคลินิกเพื่อตอบคำถามนี้
อาการเทียบกับการศึกษาภาพ
การประเมินสุขภาพและอาการโดยทั่วไปของบุคคลเป็นสิ่งสำคัญในการวินิจฉัยภาวะ hyperprogression
หากมีการสังเกตการเพิ่มขนาดของเนื้องอก (และ / หรือการแพร่กระจายที่เพิ่มขึ้น) ในการทดสอบการถ่ายภาพสิ่งนี้จำเป็นต้องมีความสัมพันธ์กับอาการทางคลินิก หากอาการแย่ลง (เช่นปวดมากขึ้นสุขภาพทั่วไปลดลง ฯลฯ ) อาจต้องหยุดยาภูมิคุ้มกันบำบัดทันที อย่างไรก็ตามหากผู้ป่วยมีอาการคงที่หรือมีอาการดีขึ้นตามอาการการให้ภูมิคุ้มกันบำบัดมักจะดำเนินต่อไปอย่างระมัดระวังด้วยการเข้ารับการตรวจติดตามอาการและการสแกนบ่อยๆ
หากอาการแย่ลงจำเป็นต้องทำการทดสอบภาพทันที ขนาดของเนื้องอกที่เพิ่มขึ้นอาจบ่งบอกถึงการเกิด hyperprogression แม้ว่าการสแกนจะเป็นเรื่องปกติการประเมินสาเหตุอื่น ๆ ที่ทำให้อาการแย่ลง (เช่นผลข้างเคียงของยาภูมิคุ้มกันบำบัด) จะต้องได้รับการพิจารณา
แน่นอนว่าทุกคนมีความแตกต่างกันและการตัดสินใจใด ๆ เกี่ยวกับการดำเนินการต่อหรือหยุดการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันจะต้องพิจารณาสถานการณ์เฉพาะของแต่ละบุคคล
การวินิจฉัยแยกโรค
ทั้ง pseudoprogression และโรคปอดคั่นระหว่างหน้า (ภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นจากการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน) อาจมีลักษณะคล้ายกับ hyperprogression ในช่วงต้นและจำเป็นต้องได้รับการพิจารณาในการวินิจฉัยแยกโรค
การจัดการและการรักษา
หากสงสัยว่ามีภาวะ hyperprogression อย่างมากควรหยุดการให้ภูมิคุ้มกันทันที อย่างไรก็ตามขั้นตอนต่อไปไม่ได้กำหนดไว้อย่างชัดเจนเนื่องจากฟีโมนินเป็นเรื่องที่ค่อนข้างใหม่ นอกจากนี้หลังจากการเกิด hyperprogression หลายคนป่วยมากและอาจไม่สามารถทนต่อการรักษาเพิ่มเติมได้ดี โดยทั่วไปคิดว่าการใช้ยาเคมีบำบัดทันที (เช่น Taxol (paclitaxel)) ที่มีผลต่อวัฏจักรของเซลล์อาจเป็นขั้นตอนต่อไปสำหรับผู้ที่สามารถทนต่อการรักษาต่อไปได้
การพยากรณ์โรค
ดังที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้การเกิด hyperprogression ไม่เพียง แต่เกี่ยวข้องกับการเติบโตอย่างรวดเร็วของเนื้องอก แต่ยังมีอัตราการรอดชีวิตต่ำกว่าที่คาดไว้ (อย่างน้อยในการศึกษาหนึ่งครั้ง)
การป้องกัน
ในเวลาปัจจุบันยากที่จะคาดเดาได้ว่าใครจะเป็นโรค hyperprogression ในยาภูมิคุ้มกันบำบัดดังนั้นเมื่อใดจึงควรตั้งคำถามกับการใช้ยาเหล่านี้ ยังไม่ทราบว่ามีวิธีอื่นในการลดความเสี่ยงหรือไม่ มีความกังวลเกี่ยวกับอัตราการเกิด hyperprogression ที่เพิ่มขึ้นในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของ EGFR แต่นักวิจัยส่วนใหญ่ไม่เชื่อว่านี่เป็นเหตุผลที่ควรหลีกเลี่ยงยาโดยสิ้นเชิง ในทางตรงกันข้ามความเป็นไปได้ที่การใช้ยาเหล่านี้อาจส่งผลให้เกิดการตอบสนองที่คงทน (และเพิ่มอายุขัย) ยังคงต้องได้รับการพิจารณา
คำจาก Verywell
Hyperprogression เป็นเหตุการณ์ที่ท้าทายซึ่งทำให้เกิดความกังวลมากขึ้นกับการใช้ยาภูมิคุ้มกันบำบัดสำหรับโรคมะเร็งอย่างแพร่หลาย ในแง่หนึ่งให้หยุดสารยับยั้งจุดตรวจทันทีหากเกิดภาวะ hyperprogression ในขั้นวิกฤตเนื่องจากภาวะนี้สามารถลดอัตราการรอดชีวิตได้ แต่สิ่งสำคัญคืออย่าโยนทารกที่เลื่องลือออกไปพร้อมกับน้ำอาบ ถ้าเป็น pseudoprogression แทนที่จะเป็น hyperprogression การหยุดยาอาจส่งผลให้หยุดการรักษาที่อาจช่วยชีวิตได้
เนื่องจากไม่มีการตรวจวินิจฉัยอย่างง่ายที่สามารถแยกแยะความดันโลหิตสูงออกจากการเกิดเทียมหรือผลข้างเคียงอื่น ๆ ของยาภูมิคุ้มกันบำบัดได้ในขณะนี้จึงจำเป็นต้องใช้วิจารณญาณทางคลินิกอย่างรอบคอบและเป็นรายบุคคล
จำเป็นต้องใช้วิจารณญาณทางคลินิกแบบเดียวกันนี้เมื่อตัดสินใจว่าจะใช้ยาภูมิคุ้มกันบำบัดในผู้ที่มีความเสี่ยงสูงกว่าหรือไม่ เช่นผู้ที่มีเนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ของ EGFR หรือการเปลี่ยนแปลงของ MDM2 / MDM4 ความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับอุบัติการณ์ของ hyperprogression เทียบกับอุบัติการณ์ของการตอบสนองที่คงทนในผู้ที่มีการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้อาจทำให้สิ่งนี้ชัดเจนขึ้นในอนาคต
ในอนาคตอันใกล้นี้เราน่าจะได้รู้อะไรอีกมากมาย การประเมินการตรวจชิ้นเนื้อเหลวและการตรวจชิ้นเนื้อเนื้องอกในระหว่างการเกิด hyperprogression จะช่วยให้นักวิจัยเข้าใจกลไกพื้นฐานได้ดีขึ้น การวิจัยเพิ่มเติมหวังว่าจะช่วยให้แพทย์สามารถคาดเดาได้ดีขึ้นว่าใครอาจเป็นหรือไม่เป็นโรคแทรกซ้อนที่ร้ายแรงของการรักษามะเร็ง นอกจากนี้ยังมีความคิดว่ายาเพื่อต่อต้านการเกิด hyperprogression (เช่น MDM2 inhibitors) อาจเป็นทางเลือกในอนาคต