เนื้อหา
- รูปแบบการสืบทอด
- สาเหตุ
- อาการ
- ฟีโนไทป์ ALD เพศชาย
- อาการ ALD หญิง
- การวินิจฉัย
- การคัดกรอง ALD
- การรักษา
- การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิด
- การบำบัดทดแทนฮอร์โมน
- น้ำมันของลอเรนโซ
ALD เป็นความผิดปกติทางพันธุกรรมที่พบได้ยากมากซึ่งส่งผลกระทบต่อหนึ่งในทุกๆ 20,000 ถึง 50,000 คนทั่วโลกและส่วนใหญ่เป็นผู้ชายสามารถวินิจฉัยได้อย่างชัดเจนด้วยการทดสอบทางพันธุกรรมที่สามารถตรวจพบการกลายพันธุ์ที่เรียกว่า ABCD1 บนโครโมโซม X การทดสอบเดียวกันนี้สามารถใช้สำหรับการตรวจคัดกรองก่อนคลอดทารกแรกเกิดและการตั้งครรภ์ก่อนคลอด
ในขณะที่อาการเริ่มมีตั้งแต่เด็กปฐมวัยไปจนถึงวัยผู้ใหญ่ในช่วงหลัง ๆ แต่เด็กผู้ชายที่อายุน้อยกว่าจะได้รับผลกระทบรุนแรงที่สุดโดยมักจะเกิดขึ้นที่ใดก็ได้ตั้งแต่ 1 ถึง 10 ปีหลังจากมีอาการปรากฏเป็นครั้งแรก
รูปแบบการสืบทอด
อาการของ ALD อาจแตกต่างกันไปตามเพศและระยะของชีวิตเมื่อปรากฏครั้งแรก ALD เป็นโรคถอยที่เชื่อมโยงกับ X ซึ่งหมายความว่าการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมตั้งอยู่บนโครโมโซม X ซึ่งเป็นหนึ่งในสองตัวที่กำหนดเพศของบุคคล เพศหญิงมีโครโมโซม X สองตัว (XX) และเพศชายมีโครโมโซม X หนึ่งตัวและโครโมโซม Y (XY) หนึ่งตัว
โดยทั่วไปแล้วผู้ชายจะได้รับผลกระทบมากที่สุดจาก X-linked recessive disorder ในขณะที่ผู้หญิงมักเป็นพาหะของการกลายพันธุ์ มีเหตุผลหลายประการนี้:
- หากคู่สามีภรรยามีเด็กชายแม่จะให้โครโมโซม X ด้วยการกลายพันธุ์ ABCD1 ในขณะที่พ่อจะให้โครโมโซม Y เนื่องจากแม่ส่วนใหญ่จะมีโครโมโซม X ที่ได้รับผลกระทบและโครโมโซม X ปกติ 1 ตัวเด็กชายจะมีโอกาส 50/50 ในการสืบทอด ALD
- หากทั้งคู่มีหญิงสาวเป็นเรื่องยากมากที่ทั้งแม่และพ่อจะมีส่วนในการกลายพันธุ์ของ ABCD1 ในกรณีส่วนใหญ่เด็กผู้หญิงจะมีโครโมโซม X ปกติหนึ่งตัว ในกรณีนี้โรคนี้อาจพัฒนาได้ แต่จะรุนแรงกว่ามากเนื่องจากโครโมโซม X ปกติจะครอบงำโครโมโซม X ด้วยการกลายพันธุ์ ABCD1 แบบถอย
สาเหตุ
การกลายพันธุ์ของยีน ABCD1 ทำให้เกิดการพร่องของโปรตีนที่ร่างกายต้องการเพื่อสลายโมเลกุลของไขมันที่เรียกว่ากรดไขมันสายยาวมาก (VLCFA) การสะสมของ VLCFA ที่เกิดขึ้นดูเหมือนจะมีผลต่อการอักเสบค่อยๆทำลายปลอกไมอีลินของเซลล์ที่ประกอบด้วยสารสีขาวของสมอง นอกจากนี้ยังทำลายการทำงานของต่อมหมวกไตและอัณฑะโดยตรงซึ่งทั้งสองอย่างนี้ผลิตฮอร์โมน
เหตุใดเซลล์เหล่านี้จึงได้รับผลกระทบและไม่ใช่อย่างอื่นก็ยังไม่ชัดเจนเนื่องจากความเข้มข้นของ VLCFA จะเท่ากันทั่วทั้งร่างกาย นอกจากนี้ความเข้มข้นของ VLCFA ในเลือดสูงไม่จำเป็นต้องสอดคล้องกับอาการ ALD ในความเป็นจริงบางคนที่มีความเข้มข้นสูงจะมีอาการที่รุนแรงกว่าในขณะที่บางครั้งผู้หญิงจะมีค่า VLCFA ในเลือดปกติ
โดยทั่วไปแล้ว 99 เปอร์เซ็นต์ของผู้ชายที่มีการกลายพันธุ์ ABCD1 จะมีความเข้มข้นของ VLCFA ผิดปกติ
อาการ
แม้ว่าเด็กจะได้รับการกลายพันธุ์ของ ABCD1 แต่อาการที่พบอาจแตกต่างกันไปอย่างมาก ในท้ายที่สุดการกลายพันธุ์ (จีโนไทป์) อาจมีรูปแบบที่แตกต่างกันซึ่งแต่ละรูปแบบสอดคล้องกับการแสดงออกของโรคที่แตกต่างกัน (ฟีโนไทป์)
ในขณะที่นักวิทยาศาสตร์ยังไม่เข้าใจรูปแบบเหล่านี้อย่างเต็มที่ แต่ก็สามารถอธิบายฟีโนไทป์ตามลักษณะที่ใช้ร่วมกันในเพศชายและเพศหญิงโดยเฉพาะอายุที่เริ่มมีอาการและระยะปกติของโรค
ฟีโนไทป์ ALD เพศชาย
ประมาณร้อยละ 35 ของผู้ป่วยโรค ALD เกิดขึ้นก่อนอายุ 11 ปีในขณะที่ผู้ชายอายุ 21 ถึง 37 ปีเป็นกลุ่มที่มีขนาดใหญ่กว่า (46 เปอร์เซ็นต์) อาการของโรคมักจะไม่รุนแรงและในบางกรณีอาจไม่ก้าวหน้าเกิน บางขั้นตอน
ฟีโนไทป์เพศชายที่พบบ่อยที่สุดสี่ชนิดสามารถอธิบายได้อย่างกว้าง ๆ ดังนี้:
- ALD สมองในวัยเด็ก เกิดขึ้นระหว่างอายุ 4 ถึง 8 ขวบและมีความสัมพันธ์กับการลดลงของการทำงานของระบบประสาทรวมถึงโรคสมาธิสั้นความไม่มั่นคงทางอารมณ์สมาธิสั้นและพฤติกรรมที่ก่อกวนและนำไปสู่อาการชักเกร็งไม่หยุดยั้งการสูญเสียทักษะยนต์ตาบอดและในที่สุด ภาวะสมองเสื่อมที่ไม่ตอบสนอง
- ALD วัยรุ่น เกิดขึ้นระหว่าง 11 ถึง 21 โดยมีอาการเช่นเดียวกับ ALD ในสมองในวัยเด็กแม้ว่าจะพัฒนาในอัตราที่ช้าลง
- Adrenomyeloneuropathy (AMN) เกิดขึ้นระหว่าง 21 ถึง 37 และมีลักษณะของอาการปวดเส้นประสาทแบบก้าวหน้า (โรคระบบประสาท) มอเตอร์และการทำงานของประสาทสัมผัสบกพร่องและความผิดปกติทางเพศ ประมาณ 40 เปอร์เซ็นต์จะก้าวหน้าไปสู่สมอง ALD
- ALD ผู้ใหญ่ เป็นประเภทที่เป็นจุดเด่นของ ALD ในสมอง แต่ไม่มีอาการ AMN ก่อนหน้านี้
เด็กผู้ชายหลายคนที่เป็นโรค ALD ที่อายุต่ำกว่า 8 ปีจะไม่ได้สัมผัสกับรูปแบบของโรคในสมอง แต่จะกลายเป็นโรคแอดดิสันซึ่งเป็นความผิดปกติที่ต่อมหมวกไตไม่ผลิตฮอร์โมนเพียงพอให้ร่างกายทำงานได้ตามปกติ หรือที่เรียกว่า adrenal insufficiency อาการมักจะไม่เฉพาะเจาะจงและรวมถึงความเหนื่อยล้าคลื่นไส้ผิวคล้ำขึ้นและเวียนศีรษะเมื่อยืน
มีบางคนที่มีการกลายพันธุ์ของ ABCD1 ซึ่งไม่มีอาการ ALD เลย เป็นการยากที่จะบอกว่ามีกี่คนที่มักจะได้รับการวินิจฉัย ALD หากมีอาการปรากฏขึ้น เฉพาะในกรณีที่มีการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิดซึ่งอาจระบุและติดตามเด็กได้ (เพิ่มเติมเกี่ยวกับการทดสอบด้านล่าง)
อาการ ALD หญิง
อาการ ALD ในเพศหญิงมักจะเกิดขึ้นในวัยผู้ใหญ่เท่านั้นและจะค่อนข้างรุนแรงกว่าเพศชาย ในความเป็นจริงผู้หญิงอายุต่ำกว่า 30 ปีส่วนใหญ่จะไม่มีอาการเลย ข้อยกเว้นประการเดียวคือโรคแอดดิสันซึ่งสามารถเกิดขึ้นได้ทุกช่วงอายุ แต่มีผลต่อผู้หญิงที่เป็นโรค ALD ประมาณ 1 เปอร์เซ็นต์เท่านั้น
โดยปกติแล้วหลังจากอายุ 40 ปีเท่านั้นที่อาการลักษณะจะปรากฏขึ้นครั้งแรกซึ่งจำแนกอย่างกว้าง ๆ ตามฟีโนไทป์ต่อไปนี้:
- โรคระบบประสาทอ่อน จะส่งผลกระทบต่อผู้หญิงร้อยละ 55 ที่เป็นโรค ALD ทำให้เกิดความรู้สึกผิดปกติและรู้สึกไม่สบายที่ขาในบางครั้งรวมถึงปฏิกิริยาตอบสนองที่เกินจริง
- myelopathy ปานกลางถึงรุนแรงซึ่งส่งผลกระทบต่อผู้หญิงร้อยละ 15 มีลักษณะอาการของ AMN ชายแม้ว่าจะรุนแรงกว่าก็ตาม
- ALD ในสมอง มีผลต่อผู้หญิงประมาณ 2 เปอร์เซ็นต์ที่เป็นโรค ALD เท่านั้น
การวินิจฉัย
ALD อาจเป็นเรื่องยากที่จะสังเกตเห็นเนื่องจากโรคมีรูปแบบต่างๆมากมายและมักจะสับสนกับความผิดปกติอื่น ๆ โดยเฉพาะในระยะแรกซึ่งรวมถึงโรคสมาธิสั้น / สมาธิสั้น (ADHD) และโรคระบบประสาทส่วนกลางเสื่อม (MS) ซึ่งเป็นอีกโรคหนึ่งที่เกิดจากการหลุดลอกของเส้นประสาท
หากสงสัยว่า ALD ขั้นตอนแรกคือการวัดความเข้มข้นของ VLCFA ในตัวอย่างเลือด ดำเนินการด้วยการทดสอบที่เรียกว่าแก๊สโครมาโตกราฟี - แมสสเปกโตรเมตรีซึ่งสามารถตรวจจับและวัดสารประกอบเฉพาะตามคุณสมบัติการดูดซับแสง หากค่า VLCFA สูงการทดสอบทางพันธุกรรมจะดำเนินการเพื่อยืนยันว่ามีการกลายพันธุ์ ABDC1 หรือไม่
หากมีอาการทางสมองอาจสั่งให้ทำการทดสอบภาพที่เรียกว่าการจินตนาการด้วยคลื่นสนามแม่เหล็ก (MRI) MRI ซึ่งใช้สนามแม่เหล็กและคลื่นวิทยุในการมองเห็นอวัยวะสามารถวัดการเปลี่ยนแปลงของสารสีขาวในสมองได้ในไม่กี่นาที การเปลี่ยนแปลงถ้ามีสามารถวัดได้โดยระบบที่เรียกว่าคะแนน Loes ซึ่งให้คะแนนความรุนแรงของความผิดปกติของสมองในระดับ 0 ถึง 34 คะแนนใด ๆ ที่สูงกว่า 14 จะถือว่ารุนแรง
การคัดกรอง ALD
การทดสอบทางพันธุกรรมยังสามารถใช้เพื่อคัดกรองหญิงตั้งครรภ์และทารกแรกเกิดสำหรับการกลายพันธุ์ของ ABCD1 ALD ถูกเพิ่มเข้าไปใน Recommended Uniform Screening Panel (RUSP) ซึ่งเป็นรายชื่อโรคทางพันธุกรรมของรัฐบาลกลางที่แนะนำสำหรับการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิดในปี 2559
แน่นอนความท้าทายในการตรวจคัดกรองคือการปรากฏตัวของการกลายพันธุ์ของ ABCD1 ไม่สามารถคาดเดาได้ว่าอาการจะรุนแรงเพียงใด ในทางกลับกันอาจช่วยให้มั่นใจได้ว่าจะได้รับการรักษาทันทีหากและเมื่อมีอาการ
การทดสอบทางพันธุกรรมยังสามารถใช้สำหรับการตรวจคัดกรองการตั้งครรภ์ ในกรณีเช่นนี้หากผู้หญิงตรวจพบการกลายพันธุ์ของ ABCD1 ในเชิงบวกซึ่งหมายความว่าโครโมโซม X ตัวหนึ่งของเธอมีการกลายพันธุ์ ABCD1 ทั้งคู่จะมีโอกาส 50 เปอร์เซ็นต์ที่จะมีลูกของ ALD ในรูปแบบหนึ่ง หากแม่ตรวจเป็นบวกก็สามารถตรวจพ่อได้เช่นกัน แต่ไม่น่าเป็นไปได้อย่างยิ่งที่เขาจะมีการกลายพันธุ์ ABCD1 เว้นแต่ว่าเขาจะมี ALD และไม่ได้รับการวินิจฉัย
การรักษา
การระบุการกลายพันธุ์ของ ABCD1 ในระยะแรกมีความสำคัญต่อการรักษา ALD ที่มีประสิทธิภาพ จากการรักษาที่ใช้ในปัจจุบันมีเพียงการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (หรือที่เรียกว่าการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด) เท่านั้นที่สามารถหยุดการสูญเสียไมอีลินซึ่งเป็นศูนย์กลางของการพัฒนา ALD ในสมองได้
ในขณะเดียวกันการบำบัดด้วยฮอร์โมนทดแทนสามารถใช้ในการรักษาโรคแอดดิสันได้ ในส่วนของมันน้ำมันของลอเรนโซซึ่งเป็นการแทรกแซงด้านอาหารยังคงเป็นการรักษาที่มีการถกเถียงกันอย่างมากโดยมีหลักฐานทางคลินิกเพียงเล็กน้อยเพื่อสนับสนุนการใช้งาน
การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิด
การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (HSCT) เป็นกระบวนการที่ซับซ้อนซึ่งเด็กที่เป็นโรค ALD จะต้องได้รับเคมีบำบัดในปริมาณสูงก่อนและอาจมีการฉายรังสีเพื่อทำให้ระบบภูมิคุ้มกันอ่อนแอลงเพื่อที่จะไม่ปฏิเสธเซลล์ต้นกำเนิดที่บริจาค หลังจากนั้นเซลล์จากผู้บริจาคที่ตรงกันจะถูกเก็บเกี่ยวจากไขกระดูกหรือเลือดที่หมุนเวียนและส่งไปยังผู้รับ
เมื่อไขกระดูกเริ่ม "รับ" เซลล์เหล่านี้มันจะเริ่มผลิตโปรตีนที่สามารถแยก VLCFA ที่สะสมออกมาได้โดยปกติจะใช้เวลาไม่กี่เดือนหรือหลายสัปดาห์
ในขณะที่ HSCT ได้รับการแสดงเพื่อยืดอายุและป้องกันไม่ให้เกิดความเสียหายมากขึ้นของ ALD ประสิทธิภาพของการรักษาอาจแตกต่างกันไป ยิ่งไปกว่านั้นกระบวนการนี้เรียกร้องอย่างมากว่าเด็กบางคนที่ถูกปลดจากการป้องกันภูมิคุ้มกันจะเสียชีวิตด้วยการติดเชื้อก่อนที่จะได้รับประโยชน์จากการรักษา ด้วยเหตุนี้ HSCT จะดำเนินการเฉพาะในกรณีที่อาการของ ALD ในสมองพัฒนาขึ้นคือในเด็กผู้ชายหรือผู้ชาย
การปลูกถ่ายที่ประสบความสำเร็จครั้งแรกเกิดขึ้นในปี 2533 และมีอีกหลายรายตั้งแต่นั้นมา เด็กผู้ชายตอบสนองได้ดีกว่าผู้ใหญ่และมักจะแสดงให้เห็นว่าคะแนน Loes ของพวกเขาดีขึ้นอย่างเห็นได้ชัด (ระดับความรุนแรงของความผิดปกติในสมองที่พบใน MRI) แม้ว่าการปลูกถ่ายไม่จำเป็นต้องช่วยให้อาการทั้งหมดดีขึ้น แต่ก็ดูเหมือนว่าจะป้องกันการเสื่อมสภาพของการทำงานของระบบประสาทหรือจิตเวชเพิ่มเติมตามการวิจัยของมหาวิทยาลัยมินนิโซตา
สิ่งหนึ่งที่ HSCT ไม่คืนค่าคือภาวะต่อมหมวกไตไม่เพียงพอ
เมื่อดำเนินการในผู้ชาย HSCT ดูเหมือนจะหยุดลงแทนที่จะเป็นอาการย้อนกลับของ ALD ในขณะที่การทำงานของจิตมักจะคงที่ แต่การทำงานของมอเตอร์มักจะลดลงแม้จะได้รับการรักษา ยิ่งไปกว่านั้นจากการศึกษาของโรงพยาบาล Necker-Enfants Malades ในปารีสความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตจากการปลูกถ่ายมีสูง ในการวิจัยของผู้ชายที่เป็นผู้ใหญ่ 14 คนนั้นหกคนเสียชีวิตเนื่องจากเป็นผลโดยตรงจากการติดเชื้อหลังการปลูกถ่าย
การบำบัดทดแทนฮอร์โมน
เนื่องจากความผิดปกติของต่อมหมวกไตหรือที่เรียกว่าโรคแอดดิสันไม่สามารถย้อนกลับได้ด้วยการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดจึงจำเป็นต้องได้รับฮอร์โมนทดแทน (HRT) เพื่อทดแทนฮอร์โมนที่ไม่ได้ผลิตโดยต่อมหมวกไต
ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของอาการอาจเกี่ยวข้องกับ:
- ยาคอร์ติโคสเตียรอยด์ในช่องปากเช่น prednisone หรือ Cortef (hydrocortisone) รับประทานวันละ 1-3 ครั้ง
- Florinef ในช่องปาก (fludrocortisone acetate) รับประทานวันละครั้งหรือสองครั้ง
อาจได้รับการฉีด Corticosteroid หากคุณไม่สามารถทนต่อยาในช่องปากได้ ผลข้างเคียงของ HRT ได้แก่ :
- คลื่นไส้
- ปวดหัว
- นอนไม่หลับ
- การเปลี่ยนแปลงอารมณ์
- การรักษาบาดแผลช้า
- ช้ำง่าย
- กล้ามเนื้ออ่อนแรง
- การเปลี่ยนแปลงของประจำเดือน
- ชัก
- ความดันโลหิตสูง
- โรคกระดูกพรุน
- ต้อหิน
น้ำมันของลอเรนโซ
น้ำมันของลอเรนโซเป็นวิธีการรักษาที่พัฒนาโดย Augusto และ Michaela Odone ในปี 1985 ซึ่งเป็นความพยายามครั้งสุดท้ายในการรักษาลอเรนโซลูกชายของพวกเขาซึ่งเคยมีอาการรุนแรงในสมองของ ALD การรักษาซึ่งประกอบด้วยน้ำมันเมล็ดเรพซีดและน้ำมันมะกอกในตอนแรกเชื่อว่าจะหยุดยั้งและแม้กระทั่งการกลับกันของโรค
ในขณะที่น้ำมันของลอเรนโซสามารถปรับความเข้มข้นของ VLCFA ในเลือดให้เป็นปกติได้ แต่การใช้ก็ไม่ได้แสดงให้เห็นว่าการเสื่อมสภาพของระบบประสาทช้าลงหรือปรับปรุงการทำงานของต่อมหมวกไต สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า VLCFA มีบทบาทน้อยลงในการลุกลามของโรคเมื่อได้รับการพิสูจน์แล้ว
นอกจากนี้ยังไม่มีหลักฐานว่าน้ำมันของลอเรนโซสามารถป้องกันหรือชะลอการพัฒนาของ ALD ในคนที่มีการกลายพันธุ์ ABCD1 ที่ไม่มีอาการได้ซึ่งจะเน้นว่าเรายังต้องเรียนรู้เกี่ยวกับโรคมากแค่ไหน